Remicade, thuốc điều trị bệnh Crohn, viêm loét đại trực tràng, viêm khớp

Thứ Tư, 19/09/2018 | 16:30

Remicade được chỉ định cho: giảm các dấu hiệu và triệu chứng cũng như gây ra và duy trì sự thuyên giảm lâm sàng ở bệnh nhân người lớn mắc bệnh Crohn từ trung bình đến nặng

Thành phần

Mỗi lọ: Infliximab 100mg, một loại kháng thể đơn dồnIgG1 thể khảm được sản xuất từ 1 dòng tế bào tái tổ hợp theo phương pháp nuôi cấy dòng liên tục.

Dạng bào chế: bột pha dung dịch đậm đặc để pha dung dịch truyền

Tác Động

Infliximab là 1 kháng thể đơn dòng với ADN ghép từ người và chuột (chimeric human-murine monoclonal antibody) có ái lực mạnh gắn với dạng hòa tan và xuyên màng của yếu tố alpha hoại tử u (TNFα), nhưng không gắn với lymphotoxin α (TNFβ). Infliximab ức chế chức năng hoạt động của TNFα trong nhiều thử nghiệm sinh học in vitro khác nhau. Infliximab phòng ngừa bệnh ở những con chuột chuyển đổi gen xuất hiện viêm đa khớp như là kết quả của việc kết hợp với TNFα của người và nếu dùng sau khi bệnh khởi phát sẽ giúp liền các khớp tổn thương. In vivo, infliximab nhanh chóng tạo các phức hợp bền vững với

TNFα của người, quá trình này xảy ra song song với việc mất tác dụng sinh học của TNFα.

Remicade, thuốc điều trị bệnh Crohn, viêm loét đại trực tràng, viêm khớp

Dược lực

Đánh giá mô học của mẫu sinh thiết ruột kết trước và 4 tuần sau khi điều trị với Remicade đã ghi nhận giảm đáng kể lượng TNFα có thể phát hiện được. Dùng Remicade trong điều trị bệnh Crohn cũng làm giảm đáng kể nồng độ protein C phản ứng (CRP) là một chất đánh dấu của hiện tượng viêm thường tăng cao trong huyết thanh. Toàn bộ số lượng bạch cầu ngoại vi bị ảnh hưởng không đáng kể ở bệnh nhân dùng Remicade mặc dù những thay đổi ở lympho bào, đơn bào và bạch cầu trung tính đã phản ánh việc lệch hướng so với giới hạn bình thường. So với bệnh nhân không dùng thuốc, bệnh nhân dùng Remicade không giảm đáp ứng tăng sinh tế bào đơn nhân trong máu ngoại biên đối với các yếu tố kích thích và không có những thay đổi đáng kể trong việc sản xuất cytokine bởi tế bào đơn nhân trong máu ngoại biên bị kích thích. Phân tích tế bào đơn nhân ở lớp mô liên kết nằm dưới biểu mô (lamina propria) của mẫu sinh thiết niêm mạc ruột đã cho thấy dùng Remicade làm giảm lượng tế bào có khả năng giải phóng TNFα và interferon γ.

Những nghiên cứu mô học bổ sung khác đã cung cấp bằng chứng rằng điều trị với Remicade làm giảm sự thâm nhiễm các tế bào viêm vào những nơi viêm nhiễm ở ruột và sự hiện diện của các chất đánh dấu viêm tại các vùng này.

Nồng độ TNFα tăng cao tại các khớp của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp và tương quan với tiến triển bệnh. Tăng nồng độ TNFα cũng được tìm thấy tại dịch/mô khớp và tại tổn thương da ở bệnh nhân viêm khớp do bệnh vẩy nến. Trong viêm khớp dạng thấp, điều trị với Remicade làm giảm thâm nhiễm các tế bào viêm vào các vùng bị viêm của khớp, cũng như làm giảm biểu lộ các phân tử gây kết dính tế bào, giảm hóa hướng động và thoái hóa mô. Sau khi dùng Remicade, so với trước khi điều trị, bệnh nhân có biểu hiện giảm nồng độ interleukin 6 (IL-6) và CRP trong huyết thanh. Hơn nữa, bạch cầu trong máu ngoại biên không giảm về số lượng hoặc về đáp ứng tăng sinh đối với sự kích thích tạo phân bào in vitro khi so với tế bào của bệnh nhân không dùng thuốc này. Ở bệnh nhân có bệnh vẩy nến, điều trị với infliximab làm giảm tình trạng viêm ở biểu bì và sự bình thường hóa quá trình biệt hóa của các tế bào sừng tại các mảng vẩy nến.

Dược động học

Truyền tĩnh mạch Remicade đơn liều 1, 3, 5, 10 hoặc 20 mg/kg làm tăng nồng độ tối đa trong huyết thanh (Cmax) và diện tích dưới đường biểu diễn nồng độ theo thời gian (AUC) tương ứng với liều dùng. Thể tích phân phối ở trạng thái ổn định (trung vị của Vd là 3-4.1lít) không phụ thuộc vào liều dùng và cho thấy Remicade được phân phối chủ yếu trong mạch máu. Theo quan sát, các đặc tính dược động học không phụ thuộc vào thời gian. Chưa mô tả được những con đường đào thải Remicade. Không có khác biệt quan trọng về độ thanh thải hoặc thể tích phân phối ở các phân nhóm bệnh nhân tính theo tuổi, thể trọng hoặc chức năng thận hoặc chức năng gan. Cũng không ghi nhận bất kỳ khác biệt đáng kể về những thông số dược động học đơn liều giữa bệnh nhân trẻ em và người lớn bị bệnh Crohn.

Với liều duy nhất 3, 5, và 10 mg/kg, các giá trị dược động học trung bình đối với Cmax tương ứng là 77, 118 và 277 mcg/ml. Thời gian bán thải cuối cùng trung bình tại những liều này là 8 đến 9.5 ngày. Ở hầu hết các bệnh nhân, có thể phát hiện infliximab trong huyết thanh ít nhất trong 8 tuần sau khi truyền liều duy nhất.

Với phác đồ dùng 3 liều, có sự tích lũy nhẹ infliximab trong huyết thanh sau khi dùng liều thứ hai và sau đó không có thêm sự tích lũy liên quan đến lâm sàng. Trong đa số bệnh nhân bị bệnh Crohn có lỗ rò, đã xác định infliximab trong huyết thanh tại tuần thứ 12 (từ 4-28 tuần) sau khi dùng thuốc.

Chỉ định

– Viêm khớp dạng thấp: Remicade là một “trị liệu chống thấp khớp kiểm soát bệnh” (Disease-Controlling Anti-Rheumatic Therapy: DCART) được chỉ định để:

Giảm các dấu hiệu và triệu chứng bệnh
Ngăn ngừa tổn thương cấu trúc khớp (bào mòn và hẹp khe khớp)
Cải thiện chức năng vận động ở những bệnh nhân có bệnh tiến triển mặc dù đã điều trị với methotrexate (MTX), và những bệnh nhân có bệnh tiến triển nhưng chưa được điều trị với methotrexate.

– Viêm cột sống dính khớp: Remicade được chỉ định để:

Giảm các dấu hiệu và triệu chứng bệnh
Cải thiện chức năng vận động ở những bệnh nhân có bệnh tiến triển.

– Viêm khớp trong bệnh vẩy nến: Remicade được chỉ định để:

Giảm các dấu hiệu và triệu chứng viêm khớp
Cải thiện chức năng vận động
Giảm bệnh vẩy nến qua đánh giá PASI (một chỉ số kết hợp sự đánh giá triệu chứng với diện tích bề mặt cơ thể) ở những bệnh nhân viêm khớp do bệnh vẩy nến tiến triển.

– Bệnh vẩy nến: Remicade được chỉ định để:

Giảm các dấu hiệu và triệu chứng bệnh vẩy nến
Cải thiện chất lượng cuộc sống

khi điều trị cho bệnh nhân người lớn với bệnh vẩy nến dạng mảng nghiêm trọng cần điều trị toàn thân, và bệnh nhân với bệnh vảy nến trung bình không thích hợp hoặc không hiệu quả với điều trị ánh sáng.

– Bệnh Crohn ở người lớn và trẻ em: Remicade được chỉ định để:

Giảm các dấu hiệu và triệu chứng bệnh,
Gây cảm ứng và duy trì sự thuyên giảm bệnh trên lâm sàng,
Gây cảm ứng quá trình lành niêm mạc ở người lớn
Cải thiện chất lượng cuộc sống ở những bệnh nhân bị bệnh Crohn trung bình đến nặng những người không đáp ứng tốt với các điều trị thông thường. Điều trị với Remicade có thể giúp bệnh nhân giảm hoặc ngừng sử dụng corticosteroid.

– Bệnh Crohn có biến chứng lỗ rò: Remicade được chỉ định để:

Giảm số lượng lỗ rò ruột-da và rò trực tràng-âm đạo và duy trì sự đóng kín đường rò
Giảm các dấu hiệu và triệu chứng bệnh
Cải thiện chất lượng cuộc sống ở những bệnh nhân bị bệnh Crohn có biến chứng lỗ rò.

– Viêm loét ruột kết: Remicade được chỉ định để:

Giảm các dấu hiệu và triệu chứng bệnh
Gây cảm ứng và duy trì sự thuyên giảm bệnh trên lâm sàng
Gây cảm ứng quá trình lành niêm mạc
Cải thiện chất lượng cuộc sống
Giảm hoặc ngừng sử dụng các corticosteroid
Giảm các đợt nhập viện liên quan đến viêm loét ruột kết ở bệnh nhân viêm loét ruột kết tiến triển chưa đáp ứng tốt với điều trị thông thường.

Liều dùng

Remicade được chỉ định dùng đường tĩnh mạch cho bệnh nhân người lớn (≥ 18 tuổi) đối với tất cả các chỉ định và bệnh nhi từ 6 đến 17 tuổi với bệnh Crohn.

Điều trị với Remicade nên được giám sát bởi bác sĩ chuyên khoa có kinh nghiệm trong chẩn đoán và điều trị viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp, viêm khớp do bệnh vẩy nến hoặc bệnh viêm ruột.

Nên truyền tĩnh mạch trong 2 giờ. Nên theo dõi tác dụng phụ ở tất cả bệnh nhân ít nhất 1 giờ sau khi truyền Remicade. Phải có sẵn thuốc, ống nội khí quản và các dụng cụ thích hợp khác để điều trị các tác dụng phụ này. Có thể truyền thuốc với tốc độ chậm nhằm giảm nguy cơ xảy ra phản ứng liên quan đến truyền dịch, đặc biệt khi bệnh nhân đã có các phản ứng liên quan đến truyền dịch trước đây (xem Chú ý đề phòng).

* Viêm khớp dạng thấp: Khởi đầu truyền tĩnh mạch 3 mg/kg trong 2 giờ, sau đó truyền các liều bổ sung 3 mg/kg vào tuần thứ 2 và tuần thứ 6 kể từ lần truyền đầu tiên, rồi mỗi 8 tuần về sau. Sau 22 tuần điều trị, có thể tăng liều đến 10 mg/kg nếu cần. Nên dùng Remicade kết hợp với methotrexate.

* Viêm cột sống dính khớp: Truyền tĩnh mạch 5 mg/kg trong 2 giờ, sau đó truyền các liều bổ sung 5 mg/kg vào tuần thứ 2 và tuần thứ 6 kể từ lần truyền đầu tiên, rồi mỗi 6-8 tuần về sau.

* Viêm khớp trong bệnh vẩy nến: Truyền tĩnh mạch 5 mg/kg trong 2 giờ, sau đó truyền các liều bổ sung 5 mg/kg vào tuần thứ 2 và tuần thứ 6 kể từ lần truyền đầu tiên, rồi mỗi 8 tuần về sau.

* Bệnh vẩy nến: Truyền tĩnh mạch 5 mg/kg trong 2 giờ, sau đó truyền các liều bổ sung 5 mg/kg vào tuần thứ 2 và tuần thứ 6 kể từ lần truyền đầu tiên, rồi mỗi 8 tuần về sau.

* Bệnh Crohn vừa đến nặng ở người lớn: Để kiểm soát triệu chứng lâu dài tối ưu, khởi đầu truyền tĩnh mạch một liều duy nhất 5 mg/kg trong 2 giờ vào tuần 0, 2 và 6 rồi điều trị duy trì liều 5 mg/kg mỗi 8 tuần về sau. Có thể cân nhắc để tăng liều đến 10 mg/kg ở những bệnh nhân đáp ứng chưa tốt trong giai đoạn điều trị duy trì.

Một cách khác, khởi đầu truyền tĩnh mạch 5 mg/kg trong 2 giờ, sau đó lặp lại liều 5 mg/kg truyền tĩnh mạch khi dấu hiệu và triệu chứng bệnh tái phát; tuy nhiên, có ít dữ liệu về khoảng cách giữa hai lần dài hơn 16 tuần.

* Bệnh Crohn ở trẻ em: Truyền tĩnh mạch 5 mg/kg, sau đó truyền liều bổ sung 5 mg/kg vào tuần thứ 2 và tuần thứ 6 kể từ lần truyền đầu tiên, rồi mỗi 8 tuần về sau. Có thể cân nhắc để tăng liều đến 10 mg/kg ở những bệnh nhân chưa đáp ứng tốt. Nên dùng Remicade cùng với các thuốc điều biến miễn dịch, gồm 6-mercaptopurine (6-MP), azathioprine (AZA) hoặc methotrexate (MTX).

* Bệnh Crohn có biến chứng rò ở người lớn: Truyền tĩnh mạch 5 mg/kg trong 2 giờ, sau đó truyền liều bổ sung 5 mg/kg vào tuần thứ 2 và tuần thứ 6 kể từ lần truyền đầu tiên để điều trị các đường rò trong bệnh Crohn. Không nên dùng thêm infliximab nếu bệnh nhân không đáp ứng sau 3 liều điều trị.

Phác đồ điều trị tiếp theo:

Truyền bổ sung 5 mg/kg mỗi 8 tuần hoặc
Khi các dấu hiệu và triệu chứng tái xuất hiện, truyền 5 mg/kg mỗi 8 tuần (xem phần ‘Tái điều trị’ dưới đây và Chú ý đề phòng).

Kinh nghiệm dùng lại thuốc khi tái phát các dấu hiệu và triệu chứng trong bệnh Crohn còn hạn chế và còn thiếu dữ liệu so sánh về lợi ích/nguy cơ của những phác đồ thay thế để điều trị liên tục.

* Viêm loét ruột kết: Truyền tĩnh mạch 5 mg/kg trong 2 giờ, sau đó truyền bổ sung 5 mg/kg vào tuần thứ 2 và thứ 6 sau lần truyền đầu tiên, rồi mỗi 8 tuần về sau. Có thể chỉnh liều đến 10 mg/kg ở một số bệnh nhân nhằm duy trì đáp ứng và thuyên giảm bệnh trên lâm sàng.

* Tái điều trị trong bệnh Crohn và viêm khớp dạng thấp: Nếu tái phát các dấu hiệu và triệu chứng, có thể dùng lại Remicade trong vòng 16 tuần sau lần truyền cuối cùng. Tái điều trị infliximab dạng bào chế khác sau 2 đến 4 năm không dùng thuốc đã gây phản ứng quá mẫn muộn ở 10 bệnh nhân bị bệnh Crohn (xem Chú ý đề phòng và Tác dụng ngoại ý “Phản ứng quá mẫn muộn”). Vẫn chưa biết nguy cơ phản ứng quá mẫn muộn sau 16 tuần đến 2 năm không dùng thuốc. Do đó không nên tái điều trị sau 16 tuần không dùng thuốc.

* Tái điều trị trong viêm loét ruột kết: Ngoài việc dùng thuốc mỗi 8 tuần, hiện chưa có dữ liệu ủng hộ việc tái sử dụng thuốc.

* Tái điều trị trong viêm cột sống dính khớp: Ngoài việc dùng thuốc mỗi 6-8 tuần, hiện chưa có dữ liệu ủng hộ việc tái sử dụng thuốc.

* Tái điều trị trong viêm khớp do bệnh vẩy nến: Ngoài việc dùng thuốc mỗi 8 tuần, hiện chưa có dữ liệu ủng hộ việc tái sử dụng thuốc.

* Tái điều trị trong bệnh vẩy nến: Ngoài việc dùng thuốc mỗi 8 tuần, hiện chưa có dữ liệu ủng hộ việc tái sử dụng thuốc.

Chuẩn bị và sử dụng:

Tính liều cần dùng và số lọ Remicade. Mỗi lọ Remicade chứa 100 mg infliximab. Tính tổng thể tích cần dùng của dung dịch Remicade đã pha.
Mỗi lọ Remicade được pha với 10 ml nước pha tiêm, sử dụng bơm tiêm với kim cỡ 21 (0.8 mm) hoặc kim nhỏ hơn. Sau khi pha, mỗi ml dung dịch chứa 10 mg infliximab. Tháo nắp của lọ thuốc và lau sạch nút cao su bằng gạc thấm cồn 70%. Đâm kim tiêm vào lọ xuyên qua tâm nút cao su và bơm nước pha tiêm hướng vào thành lọ thuốc. Xoáy dung dịch nhẹ nhàng bằng cách xoay lọ để hòa tan bột đông khô. Tránh khuấy kéo dài hoặc khuấy mạnh dung dịch. KHÔNG ĐƯỢC LẮC. Dung dịch sau khi pha có bọt là bình thường. Để yên dung dịch đã pha trong 5 phút. Kiểm tra sự đổi màu của dung dịch từ vàng nhạt sang trắng đục. Dung dịch có thể xuất hiện vài phần tử trong mờ mịn vì infliximab là 1 protein. Không dùng thuốc nếu xuất hiện các phần tử trắng đục, hoặc dung dịch đổi màu hoặc có các phần tử lạ.
Pha loãng toàn bộ thể tích dung dịch Remicade đã hoàn nguyên với dung dịch natri clorid 0.9% khối lượng/thể tích (w/v) thành 250 ml dung dịch truyền tĩnh mạch. Pha loãng bằng cách từ một túi hoặc chai 250 ml dịch truyền natri cloride 0.9% w/v, rút một thể tích dung dịch natri clorid 0.9% w/v tương ứng với thể tích dung dịch Remicade đã pha. Bơm chậm toàn bộ thể tích dung dịch Remicade đã pha vào chai hoặc túi truyền 250 ml. Trộn nhẹ.
Truyền dung dịch trong thời gian ít nhất 2 giờ (tốc độ truyền không quá 2 ml/phút). Sử dụng bộ truyền với bộ lọc có dây vô khuẩn, không gây sốt, ít gắn kết protein (kích thước lỗ lọc ≤ 1.2 micromet). Do không chứa chất bảo quản nên phải sử dụng dung dịch truyền sớm trong vòng 3 giờ sau khi pha. Nếu quá trình pha và pha loãng được tiến hành trong điều kiện vô khuẩn nghiêm ngặt thì có thể sử dụng trong vòng 24 giờ nếu bảo quản từ 2ºC-8°C. Không lưu giữ hoặc tái sử dụng phần dung dịch còn thừa.
Chưa tiến hành nghiên cứu đánh giá tính tương thích vật lý-sinh hóa khi sử dụng Remicade cùng với các thuốc khác. Không truyền Remicade cùng một đường truyền tĩnh mạch với các thuốc khác.
Kiểm tra bằng mắt trước khi tiêm xem có vật lạ hoặc đổi màu dung dịch hay không. Không dùng thuốc nếu thấy các phần tử trắng đục, đổi màu dung dịch hoặc các phần tử lạ.
Hủy bỏ phần dịch chưa sử dụng.

Cảnh báo

– Các phản ứng liên quan đến tiêm truyền/phản ứng quá mẫn

Để giảm thiểu tỷ lệ phản ứng quá mẫn, bao gồm cả các phản ứng truyền dịch và cũng như các phản ứng huyết thanh, REMICADE nên được dùng để điều trị duy trì thường quy sau khi theo chế độ điều trị khởi đầu ở tuần 0, 2 và 6 (xem phần “Liều dùng và cách sử dụng”).

REMICADE có liên quan tới các phản ứng quá mẫn của bệnh nhân, các phản ứng này có thời gian khởi phát khác nhau. Các phản ứng quá mẫn này bao gồm nổi mề đay, khó thở, và/hoặc co thắt phế quản, hiếm khi có phù thanh quản, phù nề họng, hay hạ huyết áp, những hiện tượng này được ghi nhận đã xảy ra trong vòng 2 giờ truyền REMICADE.

Tuy nhiên, trong một số trường hợp, các phản ứng giống như quá mẫn đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân bệnh Crohn từ 1 đến 14 ngày sau khi điều trị REMICADE. Các triệu chứng liên quan đến những phản ứng này bao gồm sốt, phát ban, đau đầu, đau họng, đau cơ, đau nhiều khớp, phù nề bàn tay và mặt, và/hoặc khó nuốt. REMICADE nên ngưng sử dụng khi gặp các phản ứng phụ nghiêm trọng. Các thuốc để điều trị các phản ứng quá mẫn cảm nên có sẵn để sử dụng ngay trong trường hợp có phản ứng.

Các dữ liệu từ thử nghiệm ATTRACT chỉ ra rằng điều trị dự phòng phản ứng phản vệ (Chẳng hạn acetaminophen và/hoặc kháng histamin) ở bệnh nhân khi bệnh nhân gặp phản ứng làm giảm sự xuất hiện của các phản ứng ở những lần truyền tiếp theo. Việc giảm tốc độ tiêm truyền có thể giảm các phản ứng truyền đặc biệt là nếu các phản ứng truyền đã xảy ra trước đó.

– Phản ứng truyền dịch sau khi dùng lại REMICADE

Trong một thử nghiệm lâm sàng bệnh vẩy nến, một đợt điều trị khởi đầu với 3 liều REMICADE sau một thời gian ngưng điều trị đã làm tăng tỷ lệ phản ứng do truyền nghiêm trọng trong chế độ điều trị tái dùng liều khởi đầu (xem phần “Tác dụng ngoại ý”) so với tỉ lệ trong các nghiên cứu trên viêm khớp dạng thấp, bệnh vẩy nến và bệnh Crohn trong đó, sau thời gian ngưng điều trị, bệnh nhân được dùng tiếp liều duy trì ngay mà không cần dùng lại các liều khởi đầu.

Trong trường hợp điều trị duy trì REMICADE cho bệnh vẩy nến bị gián đoạn, REMICADE cần được nhắc lại liều duy nhất, tiếp theo là điều trị duy trì.

Nói chung, lợi ích-nguy cơ của việc tái điều trị REMICADE sau một thời gian không điều trị, đặc biệt là tái điều trị dùng các liều khởi đầu ở tuần 0, 2, và 6 nên được xem xét cẩn thận.

– Nhiễm khuẩn

Vi khuẩn (bao gồm cả nhiễm trùng huyết và viêm phổi), mycobacteria (bao gồm cả bệnh lao, biểu hiện lâm sàng lan tỏa hoặc ngoài phổi), nấm xâm lấn, virus, và các nhiễm trùng cơ hội đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị REMICADE. Một số các bệnh nhiễm trùng này có thể gây tử vong.

Bệnh nhân nên được đánh giá các yếu tố nguy cơ gây bệnh lao (trong đó có tiếp xúc với người có bệnh lao thể hoạt động) và nên được thử nghiệm nhiễm lao tiềm ẩn trước khi điều trị với REMICADE. Các xét nghiệm kiểm tra lao có thể mang lại kết quả âm tính giả, đặc biệt là ở những bệnh nhân bị bệnh nặng hoặc suy giảm miễn dịch.

Điều trị bệnh lao tiềm ẩn nên được bắt đầu trước khi điều trị với REMICADE.

Điều trị chống lao cần được xem xét trước khi bắt đầu điều trị REMICADE ở bệnh nhân có tiền sử bệnh lao tiềm ẩn hay lao hoạt động nhưng không biết đã được điều trị đầy đủ trước đó hay chưa.

Điều trị chống bệnh lao trước khi bắt đầu điều trị REMICADE cũng nên được xem xét ở những bệnh nhân có nhiều nguy cơ hay có nguy cơ cao của nhiễm lao và có xét nghiệm âm tính đối với bệnh lao tiềm ẩn.

Quyết định bắt đầu điều trị chống lao ở những bệnh nhân này chỉ được thực hiện sau khi tham khảo ý kiến một bác sĩ chuyên khoa lao và phải tính đến các nguy cơ cho bệnh nhân mắc lao tiềm ẩn cũng như những rủi ro của liệu pháp điều trị bệnh lao.

Bệnh nhân điều trị REMICADE nên được theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh lao hoạt động trong và sau khi điều trị, bao gồm cả bệnh nhân đã thử nghiệm âm tính với bệnh lao tiềm ẩn.

Đối với bệnh nhân đã cư trú hoặc đã đi du lịch đến các vùng mà nhiễm nấm xâm lấn như chứng nhiễm nấm Histoplasma, nhiễm nấm Coccidioides, hoặc Blastomyces là bệnh địa phương…, những lợi ích và rủi ro của điều trị REMICADE nên được xem xét cẩn thận trước khi bắt đầu điều trị REMICADE.

Những bệnh nhân được điều trị REMICADE, tình trạng nhiễm nấm xâm lấn như chứng nhiễm nấm Aspergillus, Candida, Pneumocystis, Histoplasma, nấm Coccidioides hay Blastomyces nên được nghi ngờ nếu họ bị bệnh toàn thân nghiêm trọng. Nhiễm nấm xâm lấn có thể biểu hiện bệnh lan tỏa hơn là khu trú, và xét nghiệm kháng nguyên và kháng thể có thể có kết quả âm tính trong một số bệnh nhân bị nhiễm trùng tiến triển. Điều trị kháng nấm phù hợp theo kinh nghiệm cần được xem xét khi các xét nghiệm chẩn đoán đang được tiến hành. Các quyết định điều trị kháng nấm theo kinh nghiệm nên được thực hiện bởi một bác sĩ có chuyên môn trong chẩn đoán và điều trị các bệnh nhiễm trùng xâm lấn nấm và nên lưu ý đến cả hai nguy cơ nhiễm nấm nặng và những rủi ro của việc điều trị nhiễm nấm.

REMICADE không nên dùng cho bệnh nhân bị nhiễm trùng tiến triển có biểu hiện lâm sàng nặng. Cần thận trọng khi sử dụng REMICADE ở những bệnh nhân mắc bệnh nhiễm trùng mãn tính hoặc có tiền sử nhiễm trùng tái phát. Bệnh nhân cần được tư vấn và tránh tiếp xúc với các yếu tố nguy cơ gây nhiễm trùng một cách hợp lý.

– Dùng đồng thời với thuốc ức chế TNF-alpha và anakinra

Đã quan sát thấy nhiễm khuẩn nghiêm trọng trong các thử nghiệm lâm sàng dùng đồng thời anakinra với chất ức chế TNFα khác, etanercept, mà không có thêm lợi ích lâm sàng nào so với đơn trị liệu etanercept. Do tính chất của các tác dụng bất lợi khi điều trị kết hợp etanercept và anakinra, các độc tính tương tự có thể cũng xảy ra khi điều trị kết hợp anakinra và các thuốc ức chế TNFα khác. Do đó, không khuyến cáo dùng infliximab kết hợp với anakinra.

– Dùng đồng thời với các liệu pháp sinh học khác

Không có đủ thông tin về việc sử dụng đồng thời REMICADE với các liệu pháp sinh học khác được dùng để điều trị tình trạng bệnh giống như REMICADE. Việc sử dụng đồng thời REMICADE với những sinh phẩm này không được khuyến cáo do tăng nguy cơ bị nhiễm khuẩn.

– Chuyển đổi giữa các liệu pháp sinh học

Khi chuyển đổi từ một thuốc sinh học sang một thuốc sinh học khác, bệnh nhân cần tiếp tục được theo dõi, vì hoạt tính sinh học chồng chéo có thể làm tăng thêm nguy cơ nhiễm khuẩn.

– Các phản ứng huyết học

Đã có báo cáo trường hợp giảm 3 dòng tế bào máu ngoại vi, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, và giảm tiểu cầu ở những bệnh nhân dùng các thuốc ức chế TNFα, bao gồm REMICADE. Cần thận trọng ở những bệnh nhân được điều trị với REMICADE và có tiền sử giảm có ý nghĩa các dòng tế bào máu.

– Tiêm chủng

Không có dữ liệu về đáp ứng miễn dịch với tiêm chủng các vaccine sống hoặc về nhiễm bệnh thứ phát do vaccine sống ở bệnh nhân đang điều trị kháng TNF. Theo khuyến cáo, không được tiêm chủng vaccine sống trong thời gian điều trị. Trong 1 phân nhóm bệnh nhân của nghiên cứu ASPIRE, một tỷ lệ tương tự bệnh nhân ở mỗi nhóm điều trị có hiệu giá kháng thể hữu hiệu tăng gấp 2 lần đối với một vaccine phế cầu đa giá trị, cho thấy Remicade không cản trở đáp ứng miễn dịch thể dịch phụ thuộc vào tế bào T.

Các bệnh nhân nhi khoa được khuyến cáo, nếu có thể, nên được tiêm chủng với tất cả các loại vaccine theo phác đồ trước khi bắt đầu điều trị REMICADE.

– Quá trình tự miễn

Điều trị REMICADE có thể dẫn đến sự hình thành của tự kháng thể và hiếm khi phát triển một hội chứng giống như bệnh lupus. Nếu bệnh nhân xuất hiện các triệu chứng ban đầu của một hội chứng giống lupus sau điều trị với REMICADE, nên ngưng điều trị.

– Biểu hiện thần kinh

REMICADE và các thuốc ức chế TNFα khác hiếm khi động kinh và đợt mới hoặc đợt kịch phát các triệu chứng lâm sàng và/hoặc bằng chứng X quang về các bệnh lý hủy bao myelin của hệ thần kinh trung ương, bao gồm bệnh xơ cứng rải rác và viêm dây thần kinh thị giác, và hủy myelin ngoại biên, bao gồm hội chứng Guillan-Barre. Bác sĩ kê đơn nên thận trọng xem xét việc sử dụng REMICADE ở những bệnh nhân có các rối loạn thần kinh và xem xét ngừng REMICADE nếu các rối loạn này phát triển.

– Các Ung thư

* U lympho:

Trong phần kiểm chứng của những thử nghiệm lâm sàng với tất cả các thuốc ức chế TNF, số trường hợp u lympho ở nhóm bệnh nhân dùng một thuốc ức chế TNF được ghi nhận nhiều hơn so với bệnh nhân ở nhóm chứng. Trong các thử nghiệm

lâm sàng dùng Remicade cho những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, bệnh Crohn, viêm khớp trong bệnh vẩy nến, viêm cột sống dạng thấp và viêm loét ruột kết, tỷ lệ u lympho ở bệnh nhân dùng Remicade cao hơn so với tỷ lệ ước tính ở dân số chung, nhưng u lympho hiếm gặp. Bệnh nhân có bệnh Crohn hoặc viêm khớp dạng thấp, đặc biệt bệnh tiến triển mạnh và/hoặc điều trị ức chế miễn dịch kéo dài có thể có nguy cơ cao hơn (gấp nhiều lần) so với dân số chung về sự phát triển u lympho,

thậm chí khi không điều trị ức chế TNF.

* Ung thư ở trẻ em:

Sau khi thuốc được lưu hành, một số trường hợp u ác tính, một số trong đó tử vong, đã được báo cáo ở trẻ em, thanh thiếu niên và người trẻ tuổi (đến 22 tuổi) đã điều trị các thuốc ức chế TNFα (bắt đầu điều trị khi ≤ 18 tuổi), bao gồm cả REMICADE, để điều trị viêm khớp vị thành niên vô căn (JIA), bệnh Crohn hoặc các bệnh khác.

Khoảng một nửa các báo cáo là u lympho. Các trường hợp khác ghi nhận một loạt các khối u ác tính khác nhau có cả các khối u ác tính ít gặp ở trẻ em và thiếu niên.

Hầu hết bệnh nhân đều được dùng đồng thời với các thuốc ức chế miễn dịch như methotrexate, azathioprine hoặc 6-mercaptopurine. Vai trò của thuốc ức chế TNFα trong sự phát triển của khối u ác tính ở trẻ em và thanh thiếu niên vẫn còn chưa rõ ràng.

* U lympho tế bào T ở gan lách:

Sau khi thuốc được lưu hành, một số trường hợp hiếm gặp của u lympho tế bào T thể gan lách đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị với thuốc ức chế TNFα bao gồm REMICADE. Đây là loại u lympho tế bào T hiếm gặp có diễn biến nghiêm trọng và thường gây tử vong. Tất cả các trường hợp đã gặp khi điều trị REMICADE xảy ra ở những bệnh nhân bị bệnh Crohn hoặc viêm loét đại tràng và phần lớn là nam giới hay nam vị thành niên. Tất cả những bệnh nhân này đã được điều trị với azathioprine hoặc 6-mercaptopurine đồng thời hoặc ngay trước khi điều trị REMICADE. Các trường hợp u lympho tế bào T thể gan lách cũng đã xảy ra ở bệnh nhân bị bệnh Crohn và viêm loét đại tràng dùng azathioprine hoặc 6-mercaptopurine mà không điều trị REMICADE. Trước khi bắt đầu hoặc tiếp tục dùng REMICADE điều trị cho bệnh nhân viêm ruột mãn tính đang điều trị thuốc ức chế miễn dịch như azathioprine hoặc 6-mercaptopurine, cần đánh giá cẩn thận nhu cầu tiếp tục điều trị ức chế miễn dịch khi thấy được nguy cơ tiềm ẩn của việc điều trị đồng thời. Mối quan hệ nhân quả của u lympho tế bào T thể gan lách và REMICADE vẫn còn chưa rõ ràng.

* Bệnh bạch cầu:

Các trường hợp bệnh bạch cầu cấp tính và mãn tính đã được báo cáo sau khi sử dụng chất ức chế TNFα trong viêm khớp dạng thấp và các bệnh khác. Ngay cả trường hợp không điều trị thuốc ức chế TNFα, bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp có thể có nguy cơ mắc bệnh bạch cầu cao hơn (khoảng 2 lần) so với tỷ lệ chung của dân số.

* Các ung thư không phải u lympho:

Trong phần kiểm chứng của một số thử nghiệm lâm sàng với các thuốc ức chế TNF, số trường hợp khối u ác tính không phải lympho xảy ra nhiều hơn ở bệnh nhân dùng thuốc ức chế TNF so với nhóm chứng. Tỷ lệ khối u ác tính không phải lympho ở bệnh nhân dùng Remicade tương tự như tỷ lệ ước tính ở dân số chung trong khi tỷ lệ này lại thấp hơn so với mong đợi ở những bệnh nhân thuộc nhóm chứng.

Trong 1 thử nghiệm lâm sàng thăm dò nhằm đánh giá việc sử dụng Remicade ở những bệnh nhân bị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD), các khối u ác tính được báo cáo nhiều hơn ở những bệnh nhân dùng Remicade so với nhóm chứng. Tất cả

bệnh nhân đều có tiền sử nghiện thuốc lá nặng.

* Ung thư da:

U hắc sắc tố và carcinom tế bào Merkel đã được báo cáo ở những bệnh nhân điều trị bằng liệu pháp chẹn TNF, bao gồm Remicade (xem phần Tác dụng ngoại ý). Khuyến cáo nên kiểm tra da định kỳ đối với tất cả bệnh nhân, đặc biệt những người có nguy cơ ung thư da.

Chưa rõ vai trò tiềm năng của điều trị ức chế TNF trong việc phát triển khối u ác tính. Nên thận trọng khi xem xét điều trị ức TNF cho những bệnh nhân có tiền sử khối u ác tính hoặc điều trị tiếp tục ở những bệnh nhân xuất hiện u ác tính.

– Suy tim sung huyết

Ở những bệnh nhân suy tim trung bình đến nặng (NYHA độ III/IV), tỷ lệ tử vong và nhập viện tăng lên do suy tim tiến triển không thấy với liều 5 mg/kg (xem phần “Tác dụng ngoại ý”). Tuy nhiên, tác dụng không mong muốn có thể gặp khi dùng với liều này hoặc liều thấp hơn hay ở bệnh nhân suy tim mức độ nhẹ (NYHA độ I/II), không thể được loại trừ, đặc biệt là trong thời gian điều trị lâu dài. Vì vậy, REMICADE chỉ nên được sử dụng hết sức thận trọng ở những bệnh nhân bị suy tim và sau khi xem xét các lựa chọn điều trị khác, liều REMICADE không được vượt quá 5 mg/kg.

Nếu quyết định điều trị REMICADE được thực hiện ở bệnh nhân bị suy tim, họ nên được theo dõi chặt chẽ trong quá trình điều trị, và REMICADE không được tiếp tục nếu các triệu chứng mới hoặc đợt suy tim tiến triển xuất hiện. (Xem phần “Chống chỉ định” và phần “Tác dụng ngoại ý”).

– Biểu hiện gan mật

Vàng da và viêm gan không nhiễm khuẩn, đôi khi có biểu hiện viêm gan tự miễn, rất hiếm gặp trong giai đoạn lưu hành Remicade. Đã xuất hiện suy gan đơn thuần do ghép gan hoặc tử vong. Chưa thiết lập được mối liên quan nhân quả giữa Remicade và những biểu hiện này. Nên đánh giá bằng chứng tổn thương gan ở những bệnh nhân có dấu hiệu hoặc triệu chứng suy gan. Nên ngừng dùng Remicade nếu xuất hiện vàng da và/hoặc tăng ALT ≥ 5 lần giới hạn trên ở mức bình thường, và tiến hành kiểm tra những bất thường này. Cũng như quan sát thấy với việc sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch khác, sử dụng của các thuốc ức chế TNFα, bao gồm cả REMICADE, liên quan đến sự kích hoạt của virus viêm gan B ở những bệnh nhân mắc mạn tính loại virus này (tức là có kháng nguyên bề mặt dương tính). Bệnh nhân nên được xét nghiệm nhiễm virus viêm gan B (HBV) trước khi bắt đầu điều trị với thuốc ức chế miễn dịch, bao gồm cả REMICADE.

– Sử dụng ở người cao tuổi

Những nghiên cứu chuyên biệt của REMICADE ở những bệnh nhân cao tuổi chưa được thực hiện. Không có sự khác biệt lớn trong nghiên cứu lâm sàng về độ thanh thải và thể tích phân bố của thuốc liên quan đến tuổi tác, Tỷ lệ mắc các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng khi điều trị REMICADE ở bệnh nhân 65 tuổi trở lên lớn hơn ở những người dưới 65 tuổi. Ngoài

ra, tỷ lệ bị nhiễm trùng lớn hơn ở người cao tuổi nói chung, do đó nên thận trọng khi sử dụng cho người cao tuổi.

– Bệnh nhi

Remicade được chỉ định để làm giảm các dấu hiệu và triệu chứng, gây cảm ứng và duy trì tiến triển lâm sàng ở bệnh nhi bị bệnh Crohn tiến triển mức độ vừa đến nặng. Nên lưu ý rằng tất cả bệnh nhi trong nghiên cứu giai đoạn 3 (REACH) đều cần dùng hoặc 6-MP, AZA, hoặc MTX với liều ổn định (xem thêm “Chú ý đề phòng”: Tiêm chủng; và “Tác dụng ngoại ý”: Phản ứng có hại trong viêm loét đại tràng ở trẻ em).

REMICADE không được nghiên cứu ở trẻ em với bệnh viêm khớp vị thành niên vô căn (JRA) < 4 tuổi, và trẻ em mắc bệnh viêm loét đại tràng hoặc Crohn < 6 tuổi.

Chưa chứng minh được tính an toàn và hiệu quả của Remicade ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp lúc vị thành niên.

Dược động học của REMICADE đã được đánh giá ở những bệnh nhân trẻ em mắc bệnh Crohn và viêm loét đại tràng (xem mục “Dược động học”).

– Ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc: Chưa được chứng minh.

Quá Liều

Không thấy tác dụng gây độc trực tiếp cho bệnh nhân khi dùng những liều đơn đến 20 mg/kg.

Chống chỉ định

Không dùng Remicade cho những bệnh nhân đã biết quá mẫn với bất kỳ thành phần nào của thuốc hoặc với các protein có nguồn gốc từ chuột.
Chống chỉ định dùng Remicade ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng, như bệnh lao, nhiễm khuẩn, áp-xe và nhiễm khuẩn cơ hội.
Chống chỉ định dùng Remicade ở những bệnh nhân suy tim trung bình hoặc nặng (Độ III/IV theo NYHA) (xem Chú ý đề phòng và Tác dụng ngoại ý).

Lúc có thai và lúc nuôi con bú

Bởi vì REMICADE không có phản ứng chéo với chất ức chế TNFα của các loài khác người và tinh tinh, nghiên cứu sinh sản trên động vật chưa được thực hiện với REMICADE. Không có bằng chứng về độc tính cho mẹ, cho phôi hay gây quái thai được quan sát thấy trong một nghiên cứu về độc tính của thuốc được tiến hành ở chuột bằng cách sử dụng một kháng thể tương tự ức chế chọn lọc hoạt động chức năng TNFα của chuột. Liều dùng từ 10 đến 15 mg/kg trong các mô hình dược-lực học trên động vật với các kháng thể chống TNFα được sản xuất với hiệu quả dược lý tối đa. Trong các nghiên cứu ảnh hưởng lên khả năng sinh sản của động vật, liều dùng lên đến 40 mg/kg cho thấy không làm tăng tác dụng phụ. Người ta không biết liệu REMICADE có thể gây nguy hiểm cho thai khi dùng cho phụ nữ mang thai hoặc có thể ảnh hưởng đến khả năng sinh sản

hay không. Vì thế, REMICADE nên được dùng cho phụ nữ mang thai và cho con bú chỉ khi thật sự cần thiết.

Giống như các kháng thể IgG khác, REMICADE đi qua nhau thai và đã được phát hiện trong huyết thanh của trẻ sơ sinh cho đến 6 tháng tuổi khi điều trị REMICADE cho bệnh nhân trong thời kỳ mang thai. Do đó, những trẻ này có thể tăng nguy cơ nhiễm trùng, và cần thận trọng trong việc sử dụng các loại vắc-xin sống ở những trẻ này (xem thêm Chú ý đề phòng).

Chưa rõ liệu Remicade có bài tiết vào sữa người mẹ hoặc được hấp thu toàn thân ở trẻ bú mẹ hay không. Do nhiều chất và globulin miễn dịch được bài tiết vào sữa mẹ và do nguy cơ xuất hiện tác dụng bất lợi ở trẻ bú mẹ nên cần quyết định ngừng cho con bú ít nhất 6 tháng sau khi ngừng dùng Remicade, cân nhắc đến tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.

Tương tác thuốc

– Nghiên cứu tương tác thuốc chuyên biệt chưa được thực hiện với REMICADE.

– Sử dụng đồng thời REMICADE với các liệu pháp sinh học khác: Không khuyến cáo kết hợp REMICADE với các liệu pháp sinh học khác đã được dùng để điều trị bệnh giống như REMICADE, bao gồm anakinra và abatacept (xem phần Chú ý đề phòng).

Tác dụng ngoại ý

* Những phản ứng liên quan đến truyền:

Trong thử nghiệm lâm sàng pha 3, 18% bệnh nhân được điều trị REMICADE so với 5% bệnh nhân được điều trị giả dược bị phản ứng liên quan đến tiêm truyền trong khi truyền hay trong vòng 1 giờ sau truyền. Trong số bệnh nhân điều trị bằng infliximab có phản ứng liên quan đến tiêm truyền trong thời gian điều trị khởi đầu, 27% bệnh nhân có phản ứng liên quan đến tiêm truyền khi điều trị duy trì.

Trong số bệnh nhân không có phản ứng liên quan đến tiêm truyền khi điều trị khởi đầu, chỉ có 9% bị phản ứng liên quan đến tiêm truyền khi điều trị duy trì.

Khoảng 3% bệnh nhân dùng REMICADE gặp phải các triệu chứng không đặc hiệu như gai rét, sốt, < 1% có kèm theo ngứa hay nổi mề đay, 1% gặp các phản ứng liên quan tim phổi (chủ yếu là đau ngực, hạ huyết áp, tăng huyết áp hay khó thở…), hoặc phối hợp các triệu chứng trên. Phản ứng liên quan đến tiêm truyền nặng gặp trong < 1% bệnh nhân bao gồm sốc phản vệ, co giật, hồng ban và hạ huyết áp. Có khoảng 3% bệnh nhân phải dừng điều trị do các tác dụng phụ liên quan đến phản ứng tiêm truyền và tất cả các bệnh nhân đều hồi phục có hay không kèm theo điều trị.

Trong một nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp (ASPIRE), 66% bệnh nhân (686/1040) được truyền ít nhất 1 lần trong thời gian ≤ 90 phút và 44% bệnh nhân (454/1040) được truyền ít nhất 1 lần trong thời gian ≤ 60 phút. Những bệnh nhân truyền REMICADE ít nhất 1 lần trong thời gian ngắn, tỷ lệ gặp các phản ứng liên quan tiêm truyền khoảng 15% (74/494), và phản ứng tiêm truyền nghiêm trọng xảy ra ở 0,4% (2/494) bệnh nhân. Tiêm truyền rút ngắn thời gian với liều > 6 mg /kg đã không được nghiên cứu (xem Hiệu quả lâm sàng, Viêm khớp dạng thấp).

Nghiên cứu lâm sàng pha 3 ở bệnh nhân điều trị infliximab có hoặc không kèm theo các thuốc điều hòa miễn dịch, 13-19% bệnh nhân điều trị infliximab với tốc độ truyền thấp (≤ 6 mg/kg/2 giờ) gặp phản ứng liên quan đến tiêm truyền, so với 15-16% bệnh nhân điều trị infliximab với tốc độ truyền cao (> 6 mg/kg/2 giờ hoặc tương đương >3 mg/kg/1 giờ). Trong số bệnh nhân điều trị infliximab ở tốc độ truyền chậm, 0.4%-0.7% gặp phản ứng nghiêm trọng liên quan đến tiêm truyền, so với 0.4%-0.5% ở bệnh nhân được truyền infliximab với tốc độ nhanh.

Trong một nghiên cứu lâm sàng trên bệnh Crohn (SONIC), tỷ lệ phản ứng liên quan đến tiêm truyền là 16.6% (27/163) ở bệnh nhân đơn trị liệu REMICADE, 5.0% (9/179) ở bệnh nhân được dùng REMICADE kết hợp với AZA, và 5.6% (9/161) bệnh nhân đơn trị liệu AZA.

Một bệnh nhân gặp phản ứng truyền nghiêm trọng với đơn trị liệu REMICADE.

Theo dõi sau khi thuốc được phép lưu hành nhận thấy một số trường hợp báo cáo phản ứng giống như phản vệ gồm phù nề thanh quản, phù nề họng, và co thắt phế quản nặng.

Hiếm có trường hợp co giật liên quan đến sử dụng REMICADE. Cực kỳ hiếm gặp mất thị giác thoáng qua và cơ tim thiếu máu cục bộ / nhồi máu cơ tim xảy ra trong khi truyền hoặc trong vòng 2 giờ sau truyền REMICADE cũng đã được báo cáo.

* Phản ứng quá mẫn muộn sau khi tái điều trị:

Trong 1 nghiên cứu trong đó 37/41 bệnh nhân bị bệnh Crohn được tái sử dụng Remicade sau 2 đến 4 năm ngừng thuốc, 10 bệnh nhân có biểu hiện tác dụng ngoại ý 3 đến 12 ngày sau truyền, trong đó có 6 bệnh nhân có biểu hiện nghiêm trọng. Các dấu hiệu và triệu chứng bao gồm đau cơ và/hoặc đau khớp kèm theo sốt và/hoặc phát ban. Một vài bệnh nhân bị ngứa, phù mặt, phù bàn tay hoặc phù môi, khó nuốt, mày đay, đau họng và/hoặc đau đầu. Bệnh nhân gặp tác dụng phụ này mặc dù không bị tác dụng phụ liên quan tiêm truyền khi điều trị REMICADE đợt đầu. Những tác dụng phụ xảy ra ở 39% (9/23) bệnh nhân được điều trị thuốc dạng lỏng đã không còn được sử dụng nữa và 7% (1/14) bệnh nhân được sử dụng dạng đông khô. Dữ liệu lâm sàng không đủ để xác định liệu các phản ứng này xuất hiện do bệnh nhân sử dụng các công thức bào chế khác nhau trong nghiên cứu này hay không. Tất cả dấu hiệu và triệu chứng của bệnh nhân cải thiện đáng kể hoặc khỏi hẳn khi được điều trị. Không có dữ liệu phù hợp về tần suất xuất hiện tác dụng bất lợi sau 1 đến 2 năm ngừng thuốc. Những biểu hiện này được quan sát thấy không thường xuyên trong các nghiên cứu lâm sàng và điều tra hậu mãi khi tái điều trị sau thời gian ngừng thuốc là 1 năm. Trong 3 nghiên cứu trên bệnh vẩy nến, 1% (15/1373) bệnh nhân có các triệu chứng đau khớp, phản ứng huyết thanh, đau cơ, sốt và phát ban. Các dấu hiệu này thường xảy ra sớm trong quá trình điều trị sau khi truyền REMICADE. Điều trị REMICADE đã được ngưng và/hoặc áp dụng các điều trị khác ở hầu hết các trường hợp cho thấy cải thiện hay phục hồi các dấu hiệu và triệu chứng.

* Tính sinh miễn dịch:

Bệnh nhân phát triển kháng thể kháng REMICADE có nhiều khả năng (khoảng 2-3 lần) xuất hiện những phản ứng liên quan đến truyền. Kháng thể kháng REMICADE xảy ra trong khoảng 10% bệnh nhân điều trị khởi đầu với 3 liều theo sau đó là điều trị duy trì. Sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế miễn dịch hình như làm giảm tần số xuất hiện các phản ứng liên quan đến truyền.

Trong một nghiên cứu giai đoạn III về bệnh Crohn ở bệnh nhân chưa sử dụng thuốc điều hòa miễn dịch, tỷ lệ gặp kháng thể tại tuần lễ 30 là 14% trong số bệnh nhân điều trị REMICADE đơn độc và 1% trong số bệnh nhân điều trị REMICADE phối hợp với AZA.

* Nhiễm khuẩn:

Trong các nghiên cứu lâm sàng, 36% bệnh nhân được điều trị REMICADE bị nhiễm trùng so với 28% của nhóm dùng giả dược. Điều được ghi nhận là không có gia tăng nguy cơ mắc các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng khi dùng REMICADE so với giả dược trong các nghiên cứu về bệnh Crohn và nghiên cứu phase III về viêm khớp vảy nến. Trong các thử nghiệm về viêm khớp dạng thấp, tỷ lệ mắc các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng, bao gồm viêm phổi, cao hơn ở bệnh nhân điều trị REMICADE phối hợp methotrexate so với methotrexate đơn trị liệu, đặc biệt ở liều 6 mg/kg hoặc cao hơn.

* U ác tính:

Trong các thử nghiệm lâm sàng, đã ghi nhận u ác tính mới hoặc tái phát ở những bệnh nhân điều trị với Remicade. Tỷ lệ u lympho ở bệnh nhân dùng Remicade cao hơn so với tỷ lệ ước tính ở dân số chung. Tỷ lệ u ác tính không phải lympho là tương tự như ước tính trong dân số chung trong khi tỷ lệ này là thấp hơn ở nhóm chứng. Trong 1 thử nghiệm lâm sàng thăm dò ở những bệnh nhân COPD trung bình đến nặng, những người đã hoặc đang nghiện thuốc lá, u ác tính được báo cáo nhiều hơn ở những bệnh nhân dùng Remicade so với bệnh nhân đối chứng (xem phần “Chú ý đề phòng”-Các bệnh ác tính). Chưa rõ vai trò tiềm năng của việc điều trị ức chế TNF trong sự phát triển u ác tính.

* Suy tim sung huyết:

Một nghiên cứu giai đoạn II đánh giá Remicade trong suy tim sung huyết (CHF) trung bình đến nặng (NYHA độ III/IV với phân suất tống máu thất trái ≤ 35%), 150 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để được chia làm 3 nhóm điều trị với REMICADE truyền 10 mg/kg, 5 mg/kg, hoặc giả dược. Tỷ lệ nhập viện tử vong do suy tim tiến triển xấu cao hơn ở những bệnh nhân điều trị với Remicade liều 10 mg/kg.

Đã có báo cáo hậu mãi suy tim tiến triển xấu có kèm theo hoặc không các yếu tố kết tủa ở những bệnh nhân dùng Remicade. Hiếm có báo cáo suy tim mới khởi phát, kể cả suy tim ở những bệnh nhân chưa rõ tiền sử bệnh tim mạch. Trong đó một vài bệnh nhân dưới 50 tuổi.

* Kháng thể kháng nhân (ANA)/kháng thể kháng ADN chuỗi xoắn kép (dsDNA):

Trong các thử nghiệm lâm sàng, khoảng ½ bệnh nhân dùng REMICADE có ANA âm tính thời điểm ban đầu đã xuất hiện ANA dương tính trong thời gian thử nghiệm

* Biểu hiện trên gan mật:

Trong giám sát hậu mãi ở những bệnh nhân dùng Remicade, rất hiếm báo cáo vàng da và viêm gan, một số trường hợp có đặc điểm giống viêm gan tự miễn (xem Chú ý đề phòng). Chưa xác lập được mối quan hệ nhân quả giữa Remicade và những tác dụng bất lợi này.

Trong các thử nghiệm lâm sàng đã thấy ALT và AST tăng nhẹ hoặc trung bình ở những bệnh nhân dùng Remicade nhưng không tiến triển đến tổn thương gan nghiêm trọng.

* Phản ứng bất lợi trong viêm khớp dạng thấp vị thành niên:

Các bệnh nhiễm trùng thường gặp nhất là nhiễm trùng đường hô hấp trên và viêm họng và nhiễm trùng nghiêm trọng thường gặp nhất là viêm phổi. Nhiễm trùng đáng chú ý khác là nhiễm varicella nguyên phát ở 1 bệnh nhân và Herpes zoster gặp 1 bệnh nhân.

* Phản ứng bất lợi ở trẻ bị bệnh Crohn:

Nhìn chung, tỷ lệ và biểu hiện của những tác dụng ngoại ý ở trẻ dùng REMICADE là tương tự như bệnh nhân người lớn bị bệnh Crohn. Sự khác biệt so với người lớn và những quan tâm đặc biệt được bàn luận dưới đây.

Bệnh nhiễm khuẩn thường gặp nhất là viêm đường hô hấp trên và viêm họng, nhiễm khuẩn nghiêm trọng được báo cáo phổ biến nhất là áp-xe. Nhóm điều trị duy trì, viêm phổi được báo cáo ở 3 bệnh nhân gồm 2 người dùng thuốc mỗi 8 tuần và 1 người dùng thuốc mỗi 12 tuần. Nhóm điều trị duy trì, herpes zoster được báo cáo ở 2 bệnh nhân dùng thuốc mỗi 8 tuần.

* Tác dụng phụ trong viêm loét đại tràng ở trẻ em

Tỷ lệ toàn bộ bệnh nhân có tác dụng phụ và tác dụng phụ nghiêm trọng nói chung là tương đương trong các nghiên cứu viêm loét đại tràng ở trẻ em và người lớn (ACT1 và ACT2). Trong nghiên cứu viêm loét đại tràng ở trẻ em (Nghiên cứu Peds UC), tác dụng ngoại ý thường gặp nhất là viêm loét đại tràng tiến triển nặng gặp nhiều hơn ở những bệnh nhân điều trị phác đồ duy trì mỗi 12 tuần so với nhóm điều trị mỗi 8 tuần. Trong 2 nghiên cứu ACT1 và ACT2, tác dụng phụ thường gặp nhất là đau đầu. Các tác dụng ngoại ý nghiêm trọng phổ biến nhất của 3 nghiên cứu là bệnh tiến triển nặng hơn.

* Kinh nghiệm sau khi đưa thuốc ra thị trường:

Sau khi thuốc được phép lưu hành trên thế giới, các tác dụng ngoại ý được báo cáo khi dùng REMICADE, một số trường hợp tử vong, được liệt kê trong bảng 3. Do những tác dụng bất lợi này được tự ý báo cáo từ dân số không xác định được cỡ mẫu nên hầu như không thể ước lượng chính xác tần số xuất hiện hoặc xác lập mối liên hệ nhân quả đối với việc sử dụng Remicade.

Biểu hiện bất lợi nghiêm trọng phổ biến nhất ở trẻ em được báo cáo sau khi lưu hành thuốc là nhiễm khuẩn (đôi khi tử vong) bao gồm nhiễm khuẩn cơ hội và lao, phản ứng do truyền và phản ứng quá mẫn. Những biểu hiện bất lợi nghiêm trọng được báo cáo tự phát ở bệnh nhi sau khi lưu hành Remicade bao gồm u ác tính, bất thường men gan thoáng qua, hội chứng giống lupus và tự kháng thể.

Sau khi REMICADE được phép lưu hành, hiếm xuất hiện trường hợp u lympho tế bào T thể gan lách được báo cáo ở những bệnh nhân bị bệnh Crohn và viêm loét đại tràng được điều trị với REMICADE, phần lớn trong số đó là nam thiếu niên hoặc nam thanh niên (xem mục ”Chú ý đề phòng Bệnh ác tính, u lympho).

Nhà sản xuất: Janssen-Cilag

Bảo quản: Từ 2oC-8oC. Không đông đá.