Trục ruột-gan là mối quan hệ hai chiều giữa đường tiêu hóa và gan, tạo điều kiện thuận lợi cho việc điều hòa các quá trình chuyển hóa, miễn dịch và vi sinh vật. Con đường liên kết chính là tĩnh mạch cửa. Vì gan là cơ quan “tiếp nhận đầu tiên”, nó là cơ quan đầu tiên nhận được mọi thứ được hấp thụ từ ruột, không chỉ bao gồm các chất dinh dưỡng từ chế độ ăn uống như đường, axit amin và chất béo, mà còn cả các chất chuyển hóa của vi khuẩn, bất kỳ nội độc tố nào, axit mật và các chất hóa học như rượu hoặc thuốc. Liệu mối liên hệ này có thể khiến rối loạn chức năng ruột góp phần vào sự tiến triển của bệnh gan? Trong bài viết này, chúng ta sẽ thảo luận về các nghiên cứu mới nhất và khám phá các quá trình sinh học tiềm năng đằng sau bằng chứng ngày càng tăng liên kết các tình trạng đường ruột như hội chứng tăng sinh vi khuẩn ruột non (SIBO) và sự hiện diện của khí metan với bệnh gan.
Bệnh gan và sức khỏe toàn thân: gánh nặng ngày càng tăng
Gan hoạt động tốt đóng vai trò quan trọng đối với sức khỏe tổng thể của chúng ta, với hơn 500 chức năng then chốt bao gồm giải độc máu, sản xuất mật để hỗ trợ tiêu hóa, lưu trữ năng lượng, tổng hợp protein, điều hòa hormone và chức năng miễn dịch. Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong do bệnh gan đã tăng gấp đôi trong hai mươi năm qua ở Vương quốc Anh (1). Trên toàn cầu, người ta ước tính cứ bốn người trên thế giới thì có một người mắc bệnh này và các triệu chứng thường không xuất hiện cho đến khi bệnh đã ở giai đoạn không thể hồi phục, như được thể hiện trong hình ảnh bên dưới (2). Đây là lý do tại sao bệnh gan được mệnh danh là ‘kẻ giết người thầm lặng’.
Các giai đoạn tổn thương gan
Nguyên nhân chính gây ra bệnh gan là tình trạng kháng insulin, một rối loạn chuyển hóa cũng gây ra bệnh tiểu đường loại 2 (3). Lưu ý rằng tình trạng kháng insulin thường do sự kết hợp của nhiều yếu tố bao gồm béo phì, thiếu vận động thể chất, chế độ ăn nhiều chất béo bão hòa, natri và đường cũng như một số loại thuốc và yếu tố di truyền.
Cả tình trạng kháng insulin và béo phì đều là các yếu tố nguy cơ gây ra các bệnh lý đường ruột như SIBO và sự phát triển quá mức của vi khuẩn sinh khí metan trong ruột (IMO), trước đây được gọi là SIBO chiếm ưu thế metan. Các bệnh lý này được đặc trưng bởi các triệu chứng như đầy hơi, đau bụng, buồn nôn, táo bón và tiêu chảy. SIBO có thể được chẩn đoán thông qua việc đo nồng độ hydro trong hơi thở tăng lên trên một ngưỡng nhất định ngay sau khi ăn lactulose hoặc glucose . Điều này cho thấy vi khuẩn đã sinh sôi nảy nở trong ruột non. Mặt khác, IMO được gây ra bởi các vi sinh vật sinh khí metan gọi là vi khuẩn cổ. Chúng thường được tìm thấy với số lượng nhỏ hơn và có thể hiện diện khắp toàn bộ đường tiêu hóa.
SIBO là gì? IMO là gì?
Mặc dù chúng ta biết rằng ruột và gan có mối liên hệ mật thiết với nhau thông qua nhiều mạng lưới giao tiếp liên quan đến điều hòa miễn dịch, chuyển hóa và hoạt động của hệ vi sinh vật đường ruột, nhưng mối quan hệ nhân quả giữa SIBO hoặc IMO và bệnh gan vẫn chưa được thiết lập đầy đủ.
Bằng chứng cho thấy mối liên hệ giữa tỷ lệ mắc SIBO và bệnh gan.
Một phân tích tổng hợp năm 2018 cho thấy tỷ lệ mắc SIBO ở bệnh nhân xơ gan là 40,8% trong khi chỉ là 10,8% ở những người tham gia khỏe mạnh (4). Điều thú vị là, SIBO có nhiều khả năng xảy ra hơn ở giai đoạn muộn của bệnh xơ gan. Phát hiện này được phản ánh bởi một nghiên cứu khác xem xét giai đoạn sớm hơn của bệnh gan được gọi là MALSD (bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chức năng chuyển hóa), đặc trưng bởi tình trạng nhiễm mỡ hoặc tích tụ chất béo trong gan. Các tác giả kết luận rằng không chỉ có mối liên hệ rõ ràng giữa SIBO và MASLD, mà xác suất mắc SIBO còn tăng lên theo mức độ nghiêm trọng của tổn thương ở bệnh nhân MASLD (5). Một đánh giá năm 2020 trên hơn một nghìn người trong 10 nghiên cứu đã củng cố thêm phát hiện này bằng cách kết luận rằng SIBO có khả năng xảy ra gấp bốn lần ở những người mắc MASLD so với nhóm đối chứng (6).
Khi xem xét các bệnh nhân mắc bệnh gan giai đoạn muộn, SIBO có liên quan đến tiên lượng xấu hơn (hoặc tử vong). Các tác giả đã kiểm tra xem sự hiện diện của SIBO có ảnh hưởng đến khả năng tử vong ở bệnh nhân xơ gan hay không, và nhận thấy rằng trong số 50 bệnh nhân xơ gan, 16 bệnh nhân đã tử vong trong vòng bốn năm (7). Trong số những người đã chết, 12 người mắc SIBO và chỉ có 4 người có kết quả xét nghiệm âm tính. Mặc dù kích thước mẫu tương đối nhỏ, nhưng những con số này cho thấy sự hiện diện của SIBO có liên quan đến tử vong sớm hơn ở bệnh gan giai đoạn muộn.
Phân tích tổng hợp gần đây nhất cho đến nay cho thấy tỷ lệ mắc SIBO ở bệnh nhân mắc bệnh gan mãn tính cao hơn 6,7 lần so với nhóm đối chứng (8). Họ cũng phát hiện ra rằng bệnh nhân bị viêm phúc mạc do vi khuẩn tự phát, một bệnh nhiễm trùng ở bụng, có tỷ lệ mắc SIBO cao nhất (57,7%), tiếp theo là những người bị bệnh não gan (tức là rối loạn chức năng não do suy gan) (41,0%) và xuất huyết giãn tĩnh mạch xảy ra khi mạch máu bị vỡ hoặc rò rỉ (39,5%). Ngoài ra, bệnh nhân bị tăng áp lực tĩnh mạch cửa có khả năng mắc SIBO cao hơn đáng kể so với những người không bị bệnh. Nhìn chung, rõ ràng là SIBO có liên quan đến bệnh gan, nhưng còn các rối loạn hệ vi sinh đường ruột khác như sự phát triển quá mức của vi khuẩn sinh khí metan thì sao?
SIBO có liên quan đến bệnh gan.
Vi khuẩn sinh khí metan mạnh mẽ: tác động đến sức khỏe gan
Khí metan được phát hiện ở khoảng 30-60% dân số trưởng thành (9). Khi được phát hiện trong hơi thở ở mức 10ppm trở lên, bệnh nhân có thể được chẩn đoán là dương tính với IMO. Tình trạng này cũng liên quan đến thời gian vận chuyển chậm và các triệu chứng như đầy hơi và táo bón.
Giống như SIBO, IMO là dấu hiệu của rối loạn hệ vi sinh đường ruột do có số lượng vi khuẩn sinh khí metan nhiều hơn mức bình thường so với người khỏe mạnh. Tuy nhiên, một nghiên cứu sàng lọc sự hiện diện của 3ppm metan trở lên hoặc 20ppm hydro trở lên trong hơi thở sau khi thực hiện xét nghiệm hơi thở lactulose cho thấy rằng trong số gần 500 bệnh nhân MASLD, 72% có kết quả dương tính với metan, 2,2% chỉ dương tính với hydro và 11,5% dương tính với cả hai loại khí (10). Nhóm chỉ có metan trong hơi thở vượt quá ngưỡng có chỉ số BMI và tỷ lệ mắc bệnh tăng huyết áp cao hơn so với nhóm dương tính với cả hydro và metan. Phát hiện của họ cho thấy rằng kết quả dương tính với metan trong hơi thở có liên quan đáng kể đến MASLD. Các tác giả cũng cho rằng nồng độ metan cao có tiềm năng đóng vai trò là một dấu ấn sinh học đơn giản, không xâm lấn để xác định bệnh gan.
Vi khuẩn sinh khí metan có thể tác động đáng kể đến hệ vi sinh vật đường ruột do chúng sử dụng hydro để sản xuất khí metan. Việc tiêu thụ này làm giảm lượng hydro có sẵn trong ruột, có thể làm thay đổi động lực học quá trình lên men. Đặc biệt, quá trình sản xuất và tỷ lệ axit béo chuỗi ngắn (SCFA) có thể bị ảnh hưởng. Vì những phân tử này có tác dụng tích cực rộng rãi đối với sức khỏe, nên những thay đổi này có thể dẫn đến những hệ quả tiếp theo đối với sức khỏe của vật chủ (11).
Dưới đây là mô tả chi tiết về cách thức hoạt động:
Cả hydro và SCFA đều là sản phẩm phụ của quá trình lên men vi khuẩn. Khi hydro tích tụ trong ruột, các phản ứng này trở nên kém thuận lợi về mặt năng lượng. Do đó, vi khuẩn sinh khí metan hoạt động như một bể chứa hydro, giúp duy trì các điều kiện hỗ trợ sản xuất SCFA. Tuy nhiên, một số vi khuẩn cũng dựa vào hydro để phát triển, sản xuất các SCFA như axetat. Khi đó, vi khuẩn sinh khí metan có thể cạnh tranh với các vi sinh vật này, góp phần gây ra rối loạn hệ vi sinh vật. Các SCFA khác như propionat được tạo ra thông qua các con đường ít phụ thuộc vào hydro, vì vậy có thể ít bị ảnh hưởng hơn và thậm chí có thể tăng lên trong môi trường sinh khí metan. Các vi sinh vật sản xuất butyrat, một SCFA đặc biệt có lợi, rất nhạy cảm với những thay đổi của môi trường, và một số nghiên cứu báo cáo rằng sản lượng giảm khi có sự hiện diện của vi khuẩn sinh khí metan. Tìm hiểu thêm về tầm quan trọng của SCFA trong hình minh họa (11–13).
Axit béo chuỗi ngắn: chức năng của axetat, propionat và butyrat
Các bằng chứng khoa học hiện tại cho thấy rằng sự mất cân bằng tinh tế của hệ vi sinh vật đường ruột, dù là theo hướng SIBO hay IMO, đều có khả năng xảy ra đồng thời với bệnh gan, nhưng cơ chế chính xác của điều này vẫn chưa được làm rõ.
Cơ chế hoạt động của trục ruột-gan: rối loạn hệ vi sinh đường ruột có thể góp phần gây tổn thương gan như thế nào
Chúng ta biết rằng duy trì sức khỏe đường ruột tốt có thể giúp duy trì sức khỏe tổng thể, nhưng tại sao chức năng đường ruột kém lại liên quan đến bệnh gan?
Rối loạn vi khuẩn đường ruột nghiêm trọng có thể làm suy yếu hàng rào ruột và dẫn đến hiện tượng đôi khi được gọi là ‘hội chứng ruột rò rỉ’. Điều này cho phép các phân tử lớn hơn và có khả năng gây hại đi vào máu, nơi chúng được vận chuyển thẳng đến gan. Nội độc tố như lipopolysaccharide (các phân tử được tìm thấy trên vi khuẩn gram âm), cũng như các chất chuyển hóa bao gồm trimethylamine-N-oxide (TMAO), axit mật thứ cấp và SCFAs với tỷ lệ bất thường, đều có thể đến gan qua tĩnh mạch cửa (14). TMAO đặc biệt thú vị vì nó có liên quan đến một loạt các bệnh bao gồm bệnh tim mạch, tăng huyết áp và kháng insulin (15).
Tìm hiểu về hội chứng ruột rò rỉ
Khi đến đó, các hợp chất này có thể kích hoạt hoạt động miễn dịch, stress oxy hóa và viêm, thúc đẩy các đại thực bào thường trú của gan (tế bào Kupffer) giải phóng cytokine và các chất trung gian gây viêm khác. Theo thời gian, phản ứng viêm này có thể làm tổn thương tế bào gan và thúc đẩy xơ hóa (sẹo), đây là một bước quan trọng trong quá trình tiến triển từ gan nhiễm mỡ sang xơ gan (16).
Hãy nhớ rằng, trục ruột-gan hoạt động theo cả hai chiều: khi chức năng gan suy giảm, lưu lượng và thành phần mật thay đổi, làm rối loạn hệ sinh thái vi khuẩn đường ruột hơn nữa. Sự tiết mật bị suy giảm có thể làm thay đổi quá trình trao đổi chất của vi khuẩn và tăng tính thấm của ruột, làm trầm trọng thêm tình trạng rối loạn hệ vi khuẩn đường ruột và tiếp tục gây tổn thương gan, cứ thế tiếp diễn.
Trục ruột-gan là mối quan hệ hai chiều phức tạp giữa đường tiêu hóa và gan, được nối với nhau chủ yếu qua tĩnh mạch cửa, con đường mà mọi chất hấp thụ từ ruột, bao gồm dưỡng chất, sản phẩm chuyển hóa vi khuẩn, nội độc tố, axit mật và các chất ngoại sinh (rượu, thuốc…), đều “đi qua” gan đầu tiên. Vì vị trí “tiếp nhận đầu tiên” này, gan luôn chịu ảnh hưởng trực tiếp của trạng thái sinh học và sinh lý của ruột. Câu hỏi then chốt là: các rối loạn chức năng ruột, như hội chứng tăng sinh vi khuẩn ruột non (SIBO) hay sự hiện diện của khí methan, có thể góp phần thúc đẩy tiến triển bệnh gan hay không và nếu có thì cơ chế sinh học nào đứng sau mối liên hệ đó? Bài viết này tóm tắt bằng chứng hiện có và phân tích các cơ chế khả thi liên kết SIBO, khí methan và bệnh lý gan.
Trước hết, SIBO được định nghĩa là sự tăng trưởng bất thường của vi khuẩn trong ruột non, vượt quá mật độ/loài bình thường và thường đi kèm với rối loạn tính năng vận động, rối loạn miễn dịch tại chỗ hoặc thay đổi cấu trúc ruột (ví dụ túi dò, hẹp). Hậu quả lâm sàng gồm đầy hơi, đau bụng, tiêu chảy hoặc táo bón, kém hấp thu và thiếu hụt dinh dưỡng. Một dạng SIBO “sản xuất methan” thường liên quan với phenotypes chậm nhu động và táo bón; vi sinh vật tạo methan (chủ yếu là archaea như Methanobrevibacter smithii) có thể làm thay đổi nhu động ruột và trao đổi khí trong lòng ruột.
Một hướng sinh lý cơ bản nối SIBO với gan là tăng tính thấm ruột và sự xâm nhập các sản phẩm vi khuẩn vào hệ tuần hoàn cửa — gọi chung là “endotoxemia cổng” hay translocation vi khuẩn. Khi hàng rào niêm mạc ruột bị tổn thương (do viêm, rối loạn vận động, thiếu dinh dưỡng hay tác động của độc tố), lipopolysaccharide (LPS) từ vi khuẩn Gram- âm và các phân tử vi khuẩn khác dễ dàng đi vào tĩnh mạch cửa, tiếp xúc trực tiếp với tế bào Kupffer và các tế bào gan khác. Tương tác này kích hoạt phản ứng viêm qua con đường TLR4/NF-κB, làm tăng sản xuất cytokine tiền viêm (TNF-α, IL-6) và thúc đẩy stress oxy hóa. Trong bối cảnh mãn tính, kích hoạt miễn dịch lặp lại này góp phần vào viêm gan mãn tính, hoạt hóa tế bào sao gan (hepatic stellate cells) và quá trình xơ hóa – cơ chế nền tảng của nhiều bệnh gan như NAFLD/NASH, xơ gan tiến triển.
SIBO còn làm thay đổi đáng kể quần thể và sản phẩm chuyển hóa vi sinh vật – đây là một điểm then chốt khác. Vi khuẩn ruột sinh ra nhiều chất chuyển hóa có thể ảnh hưởng trực tiếp lên gan: các axit béo chuỗi ngắn (SCFAs), ethanol nội sinh, trimethylamine (TMA) và các axit amin chuyển hóa đều được hấp thu và vận chuyển tới gan. Ở trạng thái cân bằng, nhiều chất trong số này có vai trò bảo vệ hoặc điều hòa; nhưng khi dysbiosis (mất cân bằng vi sinh) xảy ra, tỷ lệ và lượng các sản phẩm này thay đổi theo hướng có hại – ví dụ ethanol nội sinh tăng có thể gây stress tế bào gan; TMA khi đến gan được oxy hóa thành TMAO, liên quan đến rối loạn chuyển hóa; LPS và peptidoglycan thúc đẩy viêm. SIBO, qua tăng sinh vi khuẩn không phù hợp ở ruột non, có thể làm tăng tổng lượng các chất này tới gan.
Liên quan đến axit mật, trục ruột-gan còn được điều chỉnh mạnh bởi tuần hoàn đường mật và chuyển hóa axit mật bởi vi khuẩn. Vi khuẩn ruột có khả năng deconjugate và chuyển hóa axit mật, thay đổi hồ sơ axit mật lưu hành – điều này tác động ngược trở lại lên gan thông qua receptor như FXR và TGR5, có vai trò điều hòa trao đổi chất, viêm và tái tạo mô. SIBO có thể làm biến đổi hồ sơ axit mật theo hướng bớt bảo vệ, góp phần làm rối loạn điều hòa chuyển hóa lipid và insulin ở gan – cơ chế quan trọng trong NAFLD.
Khí methan, mặc dù là sản phẩm của archaea chứ không phải vi khuẩn điển hình, cũng có liên quan cơ chế tới bệnh gan gián tiếp. Sự hiện diện methan trong hơi thở hay ruột thường liên quan tới kiểu táo bón, thời gian vận chuyển ruột kéo dài và thay đổi hấp thu. Tăng thời gian tiếp xúc giữa niêm mạc và vi khuẩn có thể gia tăng sản xuất các chất có hại; đồng thời, archaea tương tác với hệ vi khuẩn khác, làm thay đổi cân bằng quần thể. Hệ quả ruột trì trệ, dysbiosis và tăng translocation vi khuẩn đều là yếu tố có thể thúc đẩy stress viêm cho gan.
Lâm sàng, mối liên hệ giữa SIBO và các bệnh gan được thể hiện trong nhiều quan sát: tỷ lệ SIBO tăng ở bệnh nhân xơ gan (đặc biệt xơ gan mất bù), mối liên hệ giữa endotoxemia và nặng nề của bệnh gan, và cải thiện một số chỉ dấu viêm/triệu chứng sau điều trị mục tiêu ruột. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng phần lớn dữ liệu hiện nay mô tả mối liên quan chéo – SIBO có thể là hậu quả của bệnh gan (ví dụ rối loạn nhu động do xơ gan, tăng áp tĩnh mạch cửa) cũng như là một cơ chế góp phần vào tiến triển bệnh. Mối quan hệ này nhiều khi là vòng xoắn: bệnh gan làm rối loạn ruột; ruột rối loạn lại thúc đẩy tổn thương gan.
Về điều trị và hệ quả lâm sàng, nhận diện SIBO (qua breath tests, aspirate culture khi có thể) và quản lý hợp lý có tiềm năng giảm nguồn gốc endotoxin và các sản phẩm vi khuẩn tới gan. Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy kháng sinh không hấp thu tại ruột như rifaximin có thể giảm endotoxemia và cải thiện một số biến chứng của xơ gan (ví dụ giảm nguy cơ encephalopathy), mặc dù bằng chứng cho ảnh hưởng trực tiếp lên tiến triển xơ hóa còn hạn chế. Can thiệp khác như điều chỉnh chế độ ăn, probiotic/prebiotic, cải thiện nhu động ruột (prokinetics) và điều trị rối loạn cơ học cũng có vai trò. Tuy nhiên, lựa chọn điều trị cần cá thể hóa vì diệt khuẩn một cách thô bạo có thể gây tác dụng ngược trên hệ vi sinh.
Bạn đọc quan tâm về xét nghiệm hơi thở hydro có thể tham vấn chuyên gia tiêu hóa TS. BS. Trần Việt Hùng, chuyên khoa Nội, Nội soi tiêu hóa để giải đáp những thắc mắc về test thở hydro chẩn đoán SIBO (vi khuẩn phát triển quá mức ở ruột non), IBS (hội chứng ruột kích thích), rối loạn hấp thu carbohydrate, hotline 0852892828 (zalo) – 0823932828 (zalo).
Kết luận: bằng chứng ngày càng tăng ủng hộ ý tưởng rằng SIBO và sự hiện diện khí methan có thể can dự vào trục ruột-gan qua nhiều cơ chế: tăng tính thấm ruột và translocation nội độc tố, thay đổi sản phẩm chuyển hóa vi sinh, rối loạn chuyển hóa axit mật và tương tác miễn dịch tại gan. Mối liên hệ này không chỉ là sự tương quan đơn thuần mà tiềm ẩn tính sinh học có thể góp phần vào viêm gan, rối loạn chuyển hóa và xơ hóa. Tuy nhiên, nhiều câu hỏi còn bỏ ngỏ: cơ chế phân tử chính xác nào quyết định tiến triển từ translocation vi khuẩn đến xơ hóa? Vai trò đặc hiệu của các loài vi sinh (ví dụ archaea sản xuất methan) trong bệnh gan là gì? Và can thiệp sửa đổi vi sinh nào có thể thực sự làm chậm hoặc đảo ngược tiến triển bệnh gan? Cần những nghiên cứu tiền lâm sàng có kiểm soát chặt chẽ và thử nghiệm lâm sàng lớn, dài hạn để chuyển hóa những hiểu biết cơ chế này thành chiến lược điều trị lâm sàng hiệu quả. Việc điều trị bệnh gan khi nó vẫn còn có thể hồi phục thường xoay quanh việc thay đổi lối sống, đặc biệt tập trung vào chế độ ăn Địa Trung Hải, tăng cường hoạt động thể chất và giảm cân. Tuy nhiên, việc điều trị SIBO thường bắt đầu bằng việc loại bỏ bất kỳ yếu tố gây bệnh rõ ràng nào nếu có thể, chẳng hạn như ngừng sử dụng thuốc ức chế bơm proton. Chế độ ăn ít FODMAP để giảm triệu chứng cùng với thuốc kháng khuẩn hoặc kháng sinh thường được khuyến nghị, đôi khi kèm theo kế hoạch ăn kiêng hoặc bổ sung dinh dưỡng cá nhân hóa (17). Một số nghiên cứu về liệu pháp tiền và probiotic cho MASLD cho thấy triển vọng trong việc cải thiện các dấu hiệu tổn thương gan (18). Tuy nhiên, nghiên cứu về điều trị chứng rối loạn hệ vi sinh đường ruột và bệnh gan đồng thời vẫn còn hạn chế.
Yhocvn.net
Chưa có bình luận.
