Dung dịch tiêm truyền 5 mg/100 ml : hộp 1 chai 100 ml
Thành phần
Cho 100 ml: Zoledronic acid 5 mg
Dược lực
Loãng xương
Việc điều trị bằng Aclasta làm giảm nhanh tốc độ luân chuyển xương từ các mức tăng cao sau mãn kinh, với điểm thấp nhất chỉ thị sự tiêu xương quan sát được sau 7 ngày, và chỉ thị sự tạo xương quan sát được sau 12 tuần. Sau đó các chất chỉ thị về xương ổn định trong mức như trước khi mãn kinh. Không có sự giảm liên tục chất chỉ thị sự luân chuyển xương khi tiêm liều lặp lại hàng năm.
Trong các nghiên cứu dài ngày trên động vật, acid zoledronic ức chế sự tiêu xương mà không tác dụng ngược lên sự tạo xương, sự khoáng hóa hoặc các tính chất cơ học của xương. Các dữ liệu về đo hình thái mô khi thử nghiệm dài ngày trên chuột cống và khỉ cho thấy đáp ứng điển hình của xương với thuốc chống tiêu xương qua sự giảm hoạt tính của hủy cốt bào phụ thuộc liều dùng và tần suất hoạt hóa các vị trí tu sửa mới bộ xương ở cả xương bó và xương Havers. Đã quan sát thấy có sự tiếp tục tu sửa bộ xương ở các mẫu xương của tất cả động vật được điều trị với liều acid zoledronic với liều dùng trong lâm sàng. Chưa thấy bằng chứng về giảm khoáng hóa xương, sai lạc về tích lũy dạng xương và chưa thấy dạng xương kết dính ở các động vật dùng thuốc.
Dược lý lâm sàng
Những đối tượng đặc biệt
Độ thanh thải qua thận của acid zoledronic có tương quan với độ thanh thải creatinine, độ thanh thải qua thận tương ứng với 75 ± 33% độ thanh thải creatinine, cho thấy mức thanh thải trung bình là 84 ± 29 mL/phút (trong mức 22-143 mL/phút) ở 64 bệnh nhân được nghiên cứu. Sự tăng nhẹ diện tích dưới đường cong AUC(0-24 giờ) đã quan sát được vào khoảng 30-40% trong suy thận nhẹ đến trung bình, so với một bệnh nhân có chức năng thận bình thường, và sự kém tích lũy thuốc khi dùng đa liều bất kể tình trạng chức năng thận cho thấy không cần điều chỉnh liều acid zoledronic khi suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinine Clcr = 50-80 mL/phút) và trung bình (Clcr = 30-50 mL/phút). Không khuyến cáo dùng Aclasta cho những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine < 35 mL/phút để bảo đảm một giới hạn an toàn thích hợp tránh suy thận ở những bệnh nhân dùng thuốc ngoài môi trường thử nghiệm (xem phần Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng). Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinine ≥ 35 mL/phút.
CÁC NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
Hiệu quả lâm sàng trong điều trị loãng xương sau mãn kinh
Hiệu quả và độ an toàn của Aclasta đã được chứng minh trong nghiên cứu HORIZON-PFT ở nhiều quốc gia, ngẫu nhiên, mù đôi có kiểm chứng với giả dược ở 7736 phụ nữ 65-89 tuổi có chỉ số mật độ khoáng của xương (BMD-T) của cổ xương đùi ≤ -1,5 và có ít nhất hai lần gãy đốt sống nhẹ hoặc một lần gãy đốt sống trung bình; hoặc chỉ số BMD-T của cổ xương đùi ≤ -2,5 có hoặc không có dấu hiệu về gãy đốt sống hiện có. Aclasta được dùng 1 lần mỗi năm trong 3 năm liên tiếp dưới dạng 1 liều đơn 5 mg trong 100 mL dung dịch được truyền ít nhất trong 15 phút đối với tổng liều gồm 3 liều. Hai biến số hiệu quả chủ yếu là tỷ lệ gãy đốt sống qua đo hình thái trong 3 năm, và tỷ lệ gãy xương hông trong thời gian trung bình là 3 năm. 7736 phụ nữ được đánh giá về tỷ lệ gãy xương hông và tất cả gãy xương lâm sàng. Trong số này, 5661 phụ nữ được đánh giá hàng năm về tỷ lệ gãy đốt sống. Những phụ nữ được đánh giá về tỷ lệ gãy đốt sống, đã không dùng trị liệu loãng xương phối hợp, điều này cho phép những phụ nữ này góp phần vào việc đánh giá gãy xương hông và tất cả các gãy xương lâm sàng. Trị liệu loãng xương phối hợp bao gồm: calcitonin, raloxipene, tamoxifen, liệu pháp hormone thay thế, tibolone, nhưng loại trừ các bisphosphonate khác. Tất cả phụ nữ trên được dùng bổ sung 1000-1500 mg calci nguyên tố và 400-1200 IU vitamin D mỗi ngày.
Tác dụng trên gãy đốt sống
Aclasta làm giảm đáng kể tỷ lệ gãy mới một hoặc nhiều đốt sống ở thời điểm sau 3 năm và sớm sau 1 năm
Aclasta làm giảm đáng kể nguy cơ gãy mới hoặc gãy nặng hơn một hoặc nhiều đốt sống ở thời điểm 1 năm (58%), 2 năm (68%) và 3 năm (67%) (tất cả p < 0,0001). Aclasta làm giảm đáng kể nguy cơ của ít nhất một gãy mới đốt sống trung bình hoặc nặng vào thời điểm 1 năm (60%), 2 năm (71%) và 3 năm (70%) (tất cả p < 0,0001).
Sự giảm gãy đốt sống sau 3 năm hằng định và cao hơn đáng kể so với giả dược bất kể tuổi, vùng địa lý, dân tộc, chỉ số khối cơ thể cơ bản, số trường hợp gãy đốt sống ở mức cơ bản, chỉ số mật độ khoáng của xương (BMD-T) của cổ xương đùi hoặc sử dụng bisphosphonate trước đó. Đặc biệt đối với những bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên, bệnh nhân dùng Aclasta giảm 61% nguy cơ gãy đốt sống so với bệnh nhân dùng giả dược (p < 0,0001).
Tác dụng trên gãy xương hông
Aclasta đã chứng tỏ làm giảm 40% nguy cơ gãy xương hông sau 3 năm. Tỷ lệ biến cố gãy xương hông là 1,45% ở bệnh nhân được điều trị bằng Aclasta so với 2,50% bệnh nhân được điều trị bằng giả dược.
Ở những phụ nữ không dùng trị liệu loãng xương phối hợp, Aclasta đã chứng tỏ làm giảm 40% (p = 0,0089) nguy cơ gãy xương hông trong giai đoạn nghiên cứu này. Ở những phụ nữ được phép dùng trị liệu loãng xương phối hợp, Aclasta đã chứng tỏ làm giảm 42% (p = 0,1707) nguy cơ gãy xương trong giai đoạn nghiên cứu này.
Tỷ lệ giảm gãy xương hông sau 3 năm cao hơn so với giả dược bất kể tuổi, vùng địa lý, dân tộc, chỉ số khối cơ thể cơ bản, số trường hợp gãy đốt xương sống ở mức cơ bản, hoặc chỉ số BMD-T của cổ xương đùi.
Tác dụng trên tất cả gãy xương lâm sàng
Aclasta đã chứng tỏ trội hơn giả dược trong việc làm giảm tỷ lệ tất cả gãy xương lâm sàng, gãy đốt sống lâm sàng và gãy xương lâm sàng không phải đốt sống. Tất cả gãy xương lâm sàng đã được xác minh dựa vào chứng cớ về X-quang và/hoặc lâm sàng.
Tác dụng trên mật độ chất khoáng của xương (BMD)
Aclasta làm tăng đáng kể mật độ chất khoáng của xương ở xương sống thắt lưng, xương hông và đầu xa xương quay so với điều trị bằng giả dược ở tất cả thời điểm nghiên cứu (6 tháng, 12 tháng, 24 tháng và 36 tháng). Điều trị bằng Aclasta dẫn đến tăng 6,9% mật độ chất khoáng của xương ở xương sống thắt lưng, 6% ở toàn bộ xương hông, 5% ở cổ xương đùi và 3,2% ở đầu xa xương quay sau 3 năm so với điều trị bằng giả dược.
Mô học về xương
Đo mô hình thái xương về động lực học ở 36 bệnh nhân sau mãn kinh bị loãng xương được điều trị bằng 3 liều Aclasta hàng năm đã cho thấy xương có chất lượng bình thường, không có biểu hiện tu sửa bộ xương bị suy yếu và không có biểu hiện giảm khoáng hóa xương. Phân tích chụp X-quang cắt lớp bằng máy vi tính đã chứng tỏ có sự bảo tồn cấu trúc xương bó ở những bệnh nhân được điều trị bằng Aclasta so với bệnh nhân điều trị bằng giả dược.
Các chất chỉ điểm sự luân chuyển xương
Phosphotase kiềm đặc hiệu cho xương (BSAP), polypeptide N-terminal của chất tạo keo loại I (P1NP) trong huyết thanh và beta-C-telopeptid (b-CTx) trong huyết thanh đã được đánh giá trong các phân nhóm từ 517 đến 1246 bệnh nhân theo các khoảng cách định kỳ trong suốt cuộc nghiên cứu. Điều trị với một liều Aclasta 5 mg hàng năm làm giảm các chất chỉ điểm sự luân chuyển xương xuống đến mức trước khi mãn kinh. Tiêm liều lặp lại không dẫn đến giảm thêm các chất chỉ điểm sự luân chuyển xương.
Tác dụng trên chiều cao
Trong một nghiên cứu 3 năm về loãng xương, chiều cao được đo hàng năm sử dụng thước đo chiều cao. Nhóm dùng Aclasta cho thấy ít giảm chiều cao hơn so với nhóm dùng giả dược (4,2 mm ở nhóm dùng Aclasta so với 6,7 mm ở nhóm dùng giả dược, p < 0,0001).
Số ngày mất chức năng
Aclasta làm giảm đáng kể số ngày bị hạn chế hoạt động và số ngày bất động tại giường do gãy xương so với giả dược (tất cả p < 0,01).
Hiệu quả lâm sàng trong việc phòng ngừa gãy xương lâm sàng sau gãy xương hông
Hiệu quả và độ an toàn của Aclasta trong việc phòng ngừa gãy xương lâm sàng ở những bệnh nhân mới đây bị gãy xương hông do chấn thương ở thấp đã được xác định trong nghiên cứu HORIZON-RFT ở nhiều quốc gia, ngẫu nhiên, mù đôi, có kiểm chứng với giả dược cho kết luận cuối cùng ở 2127 nam và nữ 50-95 tuổi (tuổi trung bình là 74,5 tuổi). Tỷ lệ gãy xương lâm sàng, bao gồm gãy đốt sống, gãy xương không phải đốt sống và gãy xương hông, đã được đánh giá ở 2127 nam và nữ mới đây (trong vòng 90 ngày) bị gãy xương hông do chấn thương ở thấp, là những người đã dùng thuốc nghiên cứu trung bình trong 2 năm. Các trị liệu loãng xương phối hợp sau đây được chấp nhận: calcitonin, raloxifene, tamoxifen, liệu pháp hormone thay thế, tibolone, DHEA, ipriflavone và testosterone dưới dạng hormone thay thế trong trường hợp nam giới bị giảm năng tuyến sinh dục nhưng loại trừ các bisphosphonate khác và hormone tuyến cận giáp.
Aclasta được dùng 1 lần trong 1 năm dưới dạng 1 liều đơn 5 mg trong 100 ml dung dịch, được truyền ít nhất trong 15 phút cho đến khi ít nhất 211 bệnh nhân có gãy xương lâm sàng được xác định trong nhóm nghiên cứu này. Tất cả bệnh nhân tham gia nghiên cứu được dùng bổ sung 1000-1500 mg calci nguyên tố và 800-1200 IU Vitamin D mỗi ngày. Biến số hiệu quả ban đầu là tỷ lệ gãy xương lâm sàng trong suốt thời gian nghiên cứu.
Tác dụng trên tất cả gãy xương lâm sàng
Trong thử nghiệm HORIZON-RFT, việc điều trị bằng Aclasta làm giảm đáng kể tỷ lệ của bất kỳ gãy xương lâm sàng nào là 35%. Khi dùng Aclasta cũng còn giảm 46% nguy cơ gãy đốt sống lâm sàng, giảm 27% nguy cơ gãy xương không phải đốt sống. Đã quan sát thấy giảm 30% nguy cơ bị gãy xương hông sau đó đối với nhóm dùng Aclasta, không có ý nghĩa thống kê.
Tỷ lệ tỷ vong do tất cả nguyên nhân là 10% (101 bệnh nhân) ở nhóm điều trị Aclasta so với 13% (141 bệnh nhân) ở nhóm dùng giả dược. Điều này tương ứng với sự giảm 28% nguy cơ tử vong do tất cả nguyên nhân (p=0,01).
Tác dụng trên mật độ chất khoáng của xương (BMD)
Trong nghiên cứu HORIZON-RFT, điều trị bằng Aclasta làm tăng đáng kể BMD so với giả dược ở xương hông và cổ xương đùi ở tất cả thời điểm nghiên cứu (12, 24 và 36 tháng). Điều trị bằng Aclasta dẫn đến tăng 5,4% ở toàn bộ xương hông và 4,3% ở cổ xương đùi sau 24 tháng so với điều trị bằng giả dược. Các kết quả có ý nghĩa tương tự cũng được quan sát thấy đối với BMD ở cổ xương đùi.
Điều trị loãng xương ở nam giới
Tính an toàn và hiệu quả của Aclasta ở nam giới bị loãng xương hoặc bị loãng xương thứ phát do suy giảm chức năng tuyến sinh dục đã được đánh giá trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, đa trung tâm, mù đôi, có kiểm soát chủ động trên 302 nam giới tuổi từ 25 đến 86 (trung bình 64 tuổi). Thời gian thử nghiệm kéo dài 2 năm. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để cho dùng Aclasta truyền dịch một liều duy nhất 5 mg/100 mL trong 15 phút, một lần trong năm với tổng cộng là 2 liều, hoặc uống alendronate 70 mg mỗi tuần trong 2 năm. Tất cả những bệnh nhân này được cho uống bổ sung 1000 mg calci nguyên tố cùng với 800 đến 1000 IU vitamin D mỗi ngày. Hiệu quả đã được chứng minh khi Aclasta không cho thấy có sự thấp hơn alendronate về sự thay đổi tỷ lệ phần trăm mật độ khoáng của xương sống thắt lưng trong 24 tháng so với khi bắt đầu nghiên cứu.
Tác dụng trên mật độ khoáng của xương (BMD)
Việc truyền dung dịch Aclasta mỗi năm không cho kết quả thấp hơn so với việc uống alendronate hàng tuần về tỷ lệ phần trăm thay đổi mật độ khoáng xương sống thắt lưng tại tháng thứ 24 so với khi bắt đầu nghiên cứu (Aclasta là 6,1% so với alendronate 6,2%). Tỷ lệ phần trăm mật độ khoáng của xương sống thắt lưng tăng tại tháng thứ 12 cũng tương tự giữa các nhóm điều trị.
Điều trị và phòng ngừa loãng xương do glucocorticoid
Tính an toàn và hiệu quả của Aclasta trong điều trị và phòng ngừa loãng xương do glucocorticoid đã được đánh giá trong một nghiên cứu phân tầng, ngẫu nhiên, đa trung tâm, mù đôi, có kiểm soát chủ động trên 833 nam giới và phụ nữ tuổi từ 18 đến 85 (tuổi trung bình là 54,4 tuổi) được điều trị với liều > 7,5 mg prednisone/ngày (hoặc thuốc tương tự) dùng đường uống. Trước khi được chọn ngẫu nhiên, những bệnh nhân trong nhóm phòng ngừa bệnh đã được điều trị với glucocorticoid dưới 3 tháng, và trong nhóm điều trị bệnh đã được điều trị với glucocorticoid trên 3 tháng. Thời gian thử nghiệm kéo dài một năm. Những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để cho dùng hoặc Aclasta, truyền dịch một liều duy nhất 5 mg/100 mL trong 15 phút, hoặc uống risedronate 5 mg/ngày trong một năm. Tất cả bệnh nhân tham gia thử nghiệm được cho uống bổ sung 1000 mg calci nguyên tố cùng với 400-1000 IU vitamin D mỗi ngày. Nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt khi truyền 1 liều duy nhất Aclasta so với risedronate ở 2 nhóm này. Hiệu quả đã được chứng minh khi risedronate cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ phần trăm thay đổi mật độ khoáng của xương sống thắt lưng trong 12 tháng so với khi bắt đầu nghiên cứu lần lượt ở nhóm điều trị và phòng ngừa bệnh.
Tác dụng trên mật độ khoáng của xương (BMD)
Mật độ khoáng của xương tăng đáng kể, cao hơn ở nhóm được điều trị với Aclasta tại tất cả các vị trí bao gồm cột sống thắt lưng, cổ xương đùi, toàn bộ xương hông, đốt chuyển và xương quay ngoại biên trong 12 tháng so với risedronate (tất cả p < 0,03).
Mô học về xương
Lấy mẫu sinh thiết xương vào tháng thứ 12 từ 23 bệnh nhân được điều trị với một liều Aclasta trong năm hoặc uống risedronate mỗi ngày (có 12 bệnh nhân trong nhóm điều trị Aclasta và 11 bệnh nhân trong nhóm điều trị risedronate). Tất cả mẫu sinh thiết đều đạt về mặt hình thái học. Đánh giá về định tính và định lượng cho thấy xương có cấu trúc bình thường và không có khiếm khuyết nào về sự khoáng hóa xương.
Bệnh Paget xương
Bệnh Paget xương là một bệnh về xương mạn tính, cục bộ được đặc trưng bởi sự tăng mạnh và phục hồi bộ xương một cách rối loạn. Sự tiêu xương do hủy cốt bào quá mức kèm theo sự tạo xương mới bất thường do hủy cốt bào, dẫn đến thay thế cấu trúc xương bình thường bằng một cấu trúc xương mất trật tự, phì đại và yếu. Biểu hiện lâm sàng của bệnh Paget ở mức từ không có triệu chứng đến tình trạng bệnh trầm trọng do đau xương, biến dạng xương, gãy xương bệnh lý và các biến chứng thần kinh cùng các biến chứng khác. Phosphatase kiềm trong huyết thanh là chỉ số sinh hóa về hoạt tính của bệnh thường được sử dụng nhất đem lại sự đánh giá khách quan về độ nặng của bệnh và đáp ứng đối với điều trị.
Trong hai thử nghiệm lâm sàng 6 tháng so sánh ngẫu nhiên, được kiểm chứng tốt trên những bệnh nhân bị bệnh Paget, Aclasta đã chứng tỏ đáp ứng trội hơn và nhanh hơn so với risedronate. Ngoài ra, các chất chỉ điểm sinh hóa về sự tạo xương và sự tiêu xương đã chứng tỏ có sự bình thường hóa sự luân chuyển xương ở nhiều bệnh nhân được điều trị bằng Aclasta so với bệnh nhân được điều trị bằng risedronate (xem phần Dược lực).
* Bao gồm cả điều trị trước đó bằng risedronate.
Những bệnh nhân được xếp loại là người có đáp ứng vào cuối của nghiên cứu then chốt trong 6 tháng thì đủ tiêu chuẩn để đưa vào thời kỳ theo dõi kéo dài. Trong số 143 bệnh nhân được điều trị bằng Aclasta và 107 bệnh nhân được điều trị bằng risedronate là những người được đưa vào nghiên cứu quan sát kéo dài, sau một thời gian theo dõi trung bình là 18 tháng từ lúc dùng thuốc, 141 bệnh nhân điều trị bằng Aclasta đã duy trì được đáp ứng điều trị so với 71 bệnh nhân được điều trị bằng risedronate.
Mô học về xương đã được đánh giá ở 7 bệnh nhân bị bệnh Paget sau 6 tháng điều trị bằng 5 mg acid zoledronic. Kết quả sinh thiết xương cho thấy xương có chất lượng bình thường và không có dấu hiệu về suy giảm sự tu sửa bộ xương và không có dấu hiệu về giảm khoáng hóa xương. Những kết quả này phù hợp với chứng cứ của chất chỉ điểm sinh hóa về việc bình thường hóa sự luân chuyển xương.
Những nghiên cứu về độ an toàn với xương
Sự đáp ứng với liều dùng và thời gian tác dụng khi tiêm tĩnh mạch 1 liều đơn acid zoledronic (0,8-500 microgam/kg) đã được nghiên cứu trên chuột cống trưởng thành đã cắt bỏ buồng trứng trong 8 tháng sau khi dùng liều trên, tương ứng với khoảng 8 chu kỳ tu sửa trong 2,7 năm ở người. Một liều đơn acid zoledronic đã bảo vệ chống lại sự mất xương do cắt buồng trứng; cả mức độ và thời gian tác dụng đều phụ thuộc liều dùng. Hai liều cao nhất là 100 microgam/kg và 500 microgam/kg đã làm tăng đáng kể mật độ xương, thể tích xương bó, số lượng xương bó và mật độ liên kết đến các mức cao hơn so với các mức ở nhóm chứng dùng giả dược. Những liều thấp hơn đã tạo ra tác dụng yếu hơn và ít kéo dài hơn. Thử nghiệm cơ học khi kết thúc cuộc nghiên cứu với liều cao hơn đã cho thấy sự tăng phụ thuộc liều về độ bền của xương đến các trị số cao hơn so với các trị số ở nhóm chứng dùng giả dược. Phân tích đo mô hình thái và đo nồng độ osteocalcin trong huyết tương đã xác định là sự tạo xương đã xuất hiện sau khi tiêm thuốc 32 tuần ngay cả khi dùng liều cao nhất 500 microgam/kg. Liều này ở chuột cống gấp khoảng 3,4 lần so với liều 5 mg dùng cho một bệnh nhân nặng 50 kg. Các kết quả tương tự cho thấy có sự cải thiện phụ thuộc liều về khối lượng xương và độ bền của xương khi tiêm dưới da acid zoledronic hàng tuần cho chuột cống đã cắt bỏ buồng trứng (0,3-7,5 microgam/kg trong 52 tuần) và khỉ đã cắt bỏ buồng trứng (0,5-12,5 microgam/kg trong 69 tuần). Nói chung, các kết quả này cung cấp chứng cứ tiền lâm sàng về hiệu quả và độ an toàn của xương khi dùng acid zoledronic với các liều thích hợp trên lâm sàng.
Ngoài ra, hai nghiên cứu đã được tiến hành trên chuột cống đã cắt bỏ buồng trứng (OVX) (điều trị trong 12 tháng với các liều 0,3, 1,5 và 7,5 microgam/kg) và khỉ rhesus đã cắt bỏ buồng trứng (điều trị trong 16 tháng với 0,5, 2,5 và 12,5 microgam/kg) tiêm dưới da mỗi tuần 1 lần. Điều trị bằng acid zoledronic đã ngăn ngừa phụ thuộc liều tất cả thay đổi về mật độ chất khoáng của xương do cắt bỏ buồng trứng, cơ học của xương và các chất chỉ điểm sinh hóa về chuyển hóa xương trong huyết thanh và trong nước tiểu. Hiệu lực hoàn toàn thường đạt được với liều trung gian, trong khi liều thấp thì không có tác dụng hoặc chỉ có tác dụng yếu. Điều trị thuốc này được dung nạp tốt và không có các phản ứng phụ có ý nghĩa lâm sàng ở hai loài động vật trên. Phân tích mô hình thái tĩnh và động về xương ở cả hai nghiên cứu này cho thấy là acid zoledronic ngăn ngừa phụ thuộc liều những thay đổi do cắt bỏ buồng trứng ở cả bó xương và xương Havers. Hơn nữa, không có dấu hiệu về bất kỳ bất thường nào về xương hoặc mô tủy, không có chứng cứ về thiếu hụt chất khoáng của xương, không có tích lũy dạng xương và không có xương đan kết lại. Ngoại trừ hiệu lực cao chống tiêu xương, tác dụng của acid zoledronic trên xương về chất lượng thì tương tự với tác dụng đã được công bố đối với các bisphosphonate khác. Những kết quả này chứng minh độ an toàn với xương ở 1 loài gặm nhắm được thử nghiệm và 1 loài động vật linh trưởng không phải người với chế độ liều dùng thường xuyên hơn và tổng liều hàng năm cao hơn gấp 5-8 lần (dựa trên liều 5 mg ở người) so với liều dự kiến 1 lần mỗi năm ở người.
Cơ chế tác dụng
Acid zoledronic thuộc nhóm các bisphosphonate chứa nitơ và tác động chủ yếu trên xương. Nó là chất ức chế sự tiêu xương qua trung gian của hủy cốt bào.
Tác dụng có chọn lọc của bisphosphonate trên xương dựa vào ái lực cao của nhóm thuốc này đối với chất khoáng của xương. Acid zoledronic dùng đường tĩnh mạch được phân bố nhanh vào xương và cũng như các bisphosphonate khác, khu trú trước hết vào các vị trí có sự luân chuyển xương cao. Đích phân tử chính của acid zoledronic trong hủy cốt bào là enzyme farmesyl pyrophosphat synthetase, nhưng không loại trừ các cơ chế khác. Thời gian tác động tương đối dài của acid zoledronic có thể quy cho là do ái lực cao của chất này đối với vị trí hoạt động của farnesyl pyrophosphat (FPP) synthase và ái lực gắn kết mạnh của nó với chất khoáng của xương.
Dược động học
Ở 64 bệnh nhân có các dữ liệu dược động học dưới đây, khi truyền acid zoledronic liều đơn và đa liều trong thời gian 5 phút và 15 phút với các liều 2,4,8 và 16 mg, đã ghi nhận các dữ liệu này không phụ thuộc vào liều dùng.
Sau khi khởi đầu truyền acid zoledronic, nồng độ của hoạt chất này trong huyết tương tăng nhanh, đạt nồng độ đỉnh khi kết thúc thời gian truyền, tiếp theo là giảm nhanh xuống < 10% nồng độ đỉnh sau 4 giờ và < 1% nồng độ đỉnh sau 24 giờ, sau đó là thời kỳ kéo dài với các nồng độ rất thấp không quá 0,1% nồng độ đỉnh.
Khi truyền tĩnh mạch, acid zoledronic được đào thải theo quá trình 3 pha: biến mất khỏi tuần hoàn toàn thân nhờ quá trình 2 pha nhanh, với thời gian bán thải t1/2 alpha là 0,24 giờ và t1/2 beta là 1,87 giờ, tiếp theo là pha đào thải kéo dài với thời gian bán thải cuối t1/2 gamma là 146 giờ. Không có sự tích lũy hoạt chất này trong huyết tương sau khi tiêm nhiều liều mỗi 28 ngày. Các pha đầu tiên (alpha và beta, với các trị số t1/2 ở trên) có thể biểu thị sự thu nhận nhanh vào xương và bài tiết qua thận.
Acid zoledronic không được chuyển hóa trong cơ thể và đào thải dưới dạng không đổi qua thận. Sau 24 giờ đầu tiên, 39 ± 16% liều dùng được phát hiện trong nước tiểu, trong khi số còn lại chủ yếu gắn vào mô xương. Từ mô xương thuốc được phóng thích rất chậm vào tuần hoàn toàn thân và được đào thải qua thận. Độ thanh thải tổng cộng khỏi cơ thể là 5,04 ± 2,5 L/giờ, không phụ thuộc liều dùng, không bị ảnh hưởng bởi giới, tuổi, chủng tộc hoặc thể trọng. Sự thay đổi giữa các cá thể là 36% và trong từng cá thể là 34% về độ thanh thải của acid zoledronic trong huyết tương. Tăng thời gian truyền từ 5 đến 15 phút làm giảm 30% nồng độ acid zoledronic vào lúc kết thúc truyền, nhưng không có tác dụng đến diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian trong huyết tương.
Chưa có nghiên cứu được tiến hành về tương thuốc đặc hiệu với acid zoledronic. Vì acid zoledronic không được chuyển hóa ở người và chất này được biết là có ít hoặc không có khả năng là chất ức chế các enzyme P450 tác dụng trực tiếp và/hoặc phụ thuộc vào sự chuyển hóa không thuận nghịch, không chắc là acid zoledronic làm giảm độ thanh thải chuyển hóa của các chất được chuyển hóa qua hệ enzyme cytochrom P450. Acid zoledronic không gắn kết mạnh với protein huyết tương (gắn khoảng 43-55%) và sự gắn kết này không phụ thuộc vào nồng độ. Vì vậy, không chắc có tương tác do chiếm chỗ các thuốc gắn mạnh với protein huyết tương.
An toàn tiền lâm sàng
Độc tính cấp
Liều đơn tiêm tĩnh mạch cao nhất không gây chết là 10 mg/kg thể trọng ở chuột nhắt và 0,6 mg/kg ở chuột cống. Trong các nghiên cứu truyền liều đơn 1 mg/kg cho chó (gấp 6 lần liều khuyến cáo điều trị cho người dựa trên AUC) trong 15 phút đã dung nạp tốt và không có ảnh hưởng trên thận.
Độc tính bán cấp và trường diễn
Trong các nghiên cứu tiêm cả liều (bolus), acid zoledronic được dung nạp tốt khi tiêm dưới da cho chuột cống và tiêm tĩnh mạch cho chó với các liều đến 0,02 mg/kg/ngày trong 4 tuần. Tiêm dưới da 0,001 mg/kg/ngày cho chuột cống và tiêm tĩnh mạch 0,005 mg/kg một lần mỗi 2-3 ngày cho chó cho đến 52 tuần cũng được dung nạp tốt. Trong các nghiên cứu truyền tĩnh mạch cho chuột cống với các liều đến 0,6 mg/kg được dùng dưới dạng 6 lần truyền cách nhau 3 ngày (gấp 6 lần liều dùng trên lâm sàng) có sự dung nạp ở thận, trong khi truyền 5 lần 0,25 mg/kg cho chó cách nhau 2-3 tuần (gấp 7 lần liều dùng trên lâm sàng) cũng có sự dung nạp tốt.
Khi dùng lặp lại trong một thời gian dài hơn với nồng độ thuốc tích lũy đủ vượt quá nồng độ tồn lưu tối đa ở người đã gây ra các tác dụng độc ở các cơ quan khác bao gồm đường tiêu hóa và gan và ở vị trí truyền tĩnh mạch. Chưa rõ sự xác đáng về lâm sàng của những phát hiện này. Dấu hiệu thường gặp nhất trong các nghiên cứu dùng liều lặp lại bao gồm tăng thể xốp của hành xương của các xương dài ở động vật đang phát triển gần như với tất cả liều, là dấu hiệu phản ánh hoạt tính dược lý chống tiêu xương của hợp chất này.
Độc tính trên sự sinh sản
Các nghiên cứu về quái thai học được thực hiện ở 2 loài, cả hai đều qua đường tiêm dưới da. Đã quan sát thấy sinh quái thai ở chuột cống với liều ≥ 0,2 mg/kg và biểu hiện bằng dị dạng bên ngoài, nội tạng và bộ xương. Sinh khó đã được ghi nhận tại liều thấp nhất (0,01 mg/kg thể trọng) khi thử nghiệm trên chuột cống.
Không thấy tác dụng gây quái thai hoặc trên phôi/thai thỏ mặc dù độc tính rõ ở vật mẹ với liều 0,1 mg/kg do nồng độ calci huyết thanh giảm.
Khả năng gây đột biến và gây ung thư
Acid zoledronic không gây đột biến trong các thử nghiệm gây đột biến và các thử nghiệm gây ung thư không cho thấy chứng cứ về khả năng gây ung thư.
Chỉ định
– Điều trị loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh để làm giảm tỷ lệ gãy xương hông, gãy xương đốt sống và gãy xương không phải đốt sống và để làm tăng mật độ chất khoáng của xương.
– Phòng ngừa gãy xương lâm sàng sau gãy xương hông ở nam giới và phụ nữ.
– Điều trị loãng xương ở nam giới
– Điều trị và phòng ngừa loãng xương do glucocorticoid
– Điều trị bệnh Paget xương.
Chống chỉ định
– Hạ calci máu (xem phần Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng).
– Phụ nữ có thai và cho con bú (xem phần Lúc có thai và lúc nuôi con bú).
– Quá mẫn cảm với hoạt chất hoặc với bất kỳ thành phần nào của tá dược hoặc với mọi bisphosphonate.
Liều lượng và cách dùng
Chung
Tỷ lệ các triệu chứng sau khi điều trị Aclasta xảy ra trong vòng 3 ngày đầu có thể giảm đi khi sử dụng paracetamol hoặc ibuprofen sớm sau khi dùng Aclasta.
Bệnh nhân phải được bù nước thích hợp trước khi dùng Aclasta. Điều này đặc biệt quan trọng ở người cao tuổi và đối với những bệnh nhân đang dùng thuốc lợi tiểu (xem phần Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng).
Điều trị loãng xương sau mãn kinh
Để điều trị loãng xương sau mãn kinh, liều khuyến cáo là truyền tĩnh mạch một liều đơn 5 mg Aclasta 1 lần trong 1 năm.
Bổ sung đầy đủ calci và vitamin D là điều quan trọng đối với phụ nữ bị loãng xương nếu sự thu nhận qua chế độ ăn không đầy đủ (xem phần Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng).
Phòng ngừa gãy xương lâm sàng sau gãy xương hông
Để phòng ngừa gãy xương lâm sàng sau gãy xương hông do chấn thương nhẹ, liều khuyến cáo là truyền tĩnh mạch một liều đơn 5 mg Aclasta 1 lần trong 1 năm.
Đối với những bệnh nhân mới bị gãy xương hông do chấn thương nhẹ, khuyến cáo dùng liều tấn công 50.000 đến 125.000 IU vitamin D đường uống hoặc tiêm bắp trước khi truyền dung dịch Aclasta lần đàu tiên.
Khuyến cáo bổ sung calci và vitamin D cho bệnh nhân được điều trị để phòng ngừa gãy xương lâm sàng sau gãy xương hông do chấn thương nhẹ (xem phần Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng).
Điều trị loãng xương ở nam giới
Để điều trị loãng xương ở nam giới, liều khuyến cáo truyền tĩnh mạch một liều đơn 5 mg Aclasta 1 lần trong năm.
Bổ sung đầy đủ calci và vitamin D là điều quan trọng đối với nam giới bị loãng xương nếu sự thu nhận qua chế độ ăn không đầy đủ (xem phần Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng).
Điều trị và phòng ngừa loãng xương do glucocorticoid
Để điều trị và phòng ngừa loãng xương do glucocorticoid, liều khuyến cáo truyền tĩnh mạch một liều đơn 5 mg Aclasta 1 lần trong năm.
Bổ sung đầy đủ calci và vitamin D là điều quan trọng đối với những bệnh nhân bị loãng xương nếu sự thu nhận qua chế độ ăn không đầy đủ (xem phần Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng).
Điều trị bệnh Paget xương
Để điều trị bệnh Paget, Aclasta chỉ nên được kê đơn bởi các bác sĩ có kinh nghiệm trong việc điều trị bệnh Paget xương. Liều khuyến cáo là truyền tĩnh mạch một liều đơn 5 mg Aclasta.
Điều trị lại bệnh Paget: Chưa có dữ liệu đặc hiệu về việc điều trị lại. Sau khi điều trị bệnh Paget bằng 1 liều đơn Aclasta, đã quan sát thấy giai đoạn thuyên giảm kéo dài ở những bệnh nhân đáp ứng (xem phần Các đặc tính dược lực học). Tuy nhiên, có thể xem xét điều trị lại bằng Aclasta ở bệnh nhân bị tái phát, dựa trên sự tăng phosphatase kiềm trong huyết thanh, ở bệnh nhân không đạt được sự bình thường hóa phosphatase kiềm trong huyết thanh, hoặc ở bệnh nhân có các triệu chứng như đã được ghi nhận trong thực tiễn y khoa 12 tháng sau khi dùng liều khởi đầu.
Ở bệnh nhân bị bệnh Paget, khuyến cáo bổ sung vitamin D đầy đủ khi dùng Aclasta. Ngoài ra, đặc biệt khuyến cáo bệnh nhân bị bệnh Paget phải bảo đảm bổ sung đầy đủ lượng calci tương ứng với ít nhất 500 mg calci nguyên tố, 2 lần/ngày ít nhất trong 10 ngày sau khi dùng Aclasta (xem phần Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng).
Các nhóm bệnh nhân đặc biệt
Bệnh nhân suy thận
Không khuyến cáo dùng Aclasta cho bệnh nhân có hệ số thanh thải creatinine < 35 mL/phút do chưa có đủ các dữ liệu về độ an toàn trên lâm sàng ở những bệnh nhân này (xem phần Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng).
Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân có hệ số thanh thải creatinine ≥ 35 mL/phút.
Bệnh nhân suy gan
Không cần điều chỉnh liều (xem phần Dược động học).
Người cao tuổi (≥ 65 tuổi)
Không cần điều chỉnh liều vì sinh khả dụng, sự phân bố và thải trừ giống nhau giữa bệnh nhân cao tuổi và người trẻ tuổi.
Trẻ em và thiếu niên
Không khuyến cáo dùng Aclasta cho trẻ em và thiếu niên dưới 18 tuổi do thiếu dữ liệu về độ an toàn và hiệu quả.
Cách dùng
Aclasta (5 mg trong 100 mL có sẵn cho dung dịch truyền) được dùng đường tĩnh mạch qua một dây truyền mở lỗ thông với tốc độ truyền hằng định. Thời gian truyền không được dưới 15 phút.
Để biết thông tin về hướng dẫn sử dụng và thao tác dùng Aclasta, xem phần Hướng dẫn sử dụng và thao tác.
HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG VÀ THAO TÁC
Không được pha trộn Aclasta hoặc dùng đường tĩnh mạch với bất kỳ thuốc nào khác và phải truyền thuốc qua một dây truyền riêng có mở lỗ thông với tốc độ truyền không đổi. Nếu giữ ở tủ lạnh, cần để dung dịch lạnh trở về nhiệt độ phòng trước khi dùng. Phải tuân thủ các kỹ thuật vô khuẩn trong suốt thời gian chuẩn bị truyền.
Tương kỵ
Dung dịch truyền Aclasta không được cho phép tiếp xúc với bất kỳ dung dịch nào chứa calci hoặc cation hóa trị II.
Thận trọng lúc dùng
Thuốc này chỉ dùng theo sự kê đơn của bác sĩ.
Thận trọng chung
Liều acid zoledronic 5 mg phải được truyền trong thời gian ít nhất 15 phút.
Aclasta có cùng hoạt chất với Zometa (acid zoledronic) thường dùng trong các chỉ định về ung thư, bệnh nhân đang điều trị bằng Zometa không được dùng Aclasta.
Bệnh nhân phải được bù nước thích hợp trước khi dùng Aclasta. Điều này đặc biệt quan trọng ở người cao tuổi và đối với bệnh nhân đang dùng thuốc lợi tiểu.
Phải điều trị hạ calci máu có từ trước bằng cách bổ sung đầy đủ calci và vitamin D trước khi bắt đầu điều trị bằng Aclasta (xem phần Chống chỉ định). Các rối loạn khác về chuyển hóa chất khoáng cũng phải được điều trị hữu hiệu (ví dụ giảm dự trữ hormone tuyến cận giáp, kém hấp thu calci ở ruột). Thầy thuốc cần cân nhắc để theo dõi lâm sàng những bệnh nhân này.
Suy thận
Đã quan sát thấy suy thận sau khi sử dụng Aclasta (xem phần Tác dụng ngoại ý, các báo cáo hậu mãi tự phát), đặc biệt ở những bệnh nhân bị tổn thương thận trước đó hoặc có các yếu tố nguy cơ khác bao gồm người cao tuổi, sử dụng đồng thời các thuốc gây độc cho thận, các thuốc lợi tiểu (xem phần Tương tác thuốc), hoặc mất nước xảy ra sau khi sử dụng Aclasta. Suy thận đã được ghi nhận ở những bệnh nhân sau khi dùng liều duy nhất. Suy thận cần phải thẩm tách máu hoặc gây tử vong hiếm khi xảy ra ở những bệnh nhân đang bị suy yếu chức năng thận hoặc có bất cứ nguy cơ nào như được mô tả phía trên.
Cần lưu ý đến những thận trọng sau đây để làm giảm thiểu nguy cơ các phản ứng phụ xảy ra cho thận:
– Không sử dụng Aclasta cho những bệnh nhân suy thận nặng (hệ số thanh thải creatinine < 35 mL/phút) do chưa có đủ các dữ liệu an toàn trên lâm sàng ở những bệnh nhân này (xem phần Dược động học).
– Cần thận trọng khi sử dụng đồng thời Aclasta với các thuốc khác ảnh hưởng đến chức năng thận (xem phần Tương tác thuốc).
– Cần tính toán độ thanh thải creatinin (ví dụ như theo công thức Cockcroft-Gault) trước mỗi lần dùng thuốc Aclasta. Tăng thoáng qua lượng creatinin huyết thanh có thể cao hơn ở những bệnh nhân đang bị suy chức năng thận, cần xem xét theo dõi tạm thời lượng creatinin huyết thanh ở những bệnh nhân có nguy cơ.
– Các bệnh nhân, đặc biệt đối với người già và những bệnh nhân đang điều trị với thuốc lợi tiểu, nên được truyền nước thích hợp trước khi dùng Aclasta.
– Một liều đơn Aclasta không nên vượt quá 5 mg và thời gian truyền thuốc không dưới 15 phút (xem phần Liều lượng và Cách dùng).
Bổ sung calci và vitamin D
Điều trị loãng xương
Bổ sung đầy đủ calci và vitamin D là điều quan trọng đối với nam giới và phụ nữ bị loãng xương nếu sự thu nhận qua chế độ ăn không đầy đủ.
Phòng ngừa gãy xương lâm sàng sau gãy xương hông
Khuyến cáo bổ sung calci và vitamin D cho bệnh nhân được điều trị để phòng ngừa gãy xương lâm sàng sau gãy xương hông.
Điều trị bệnh Paget xương
Tăng sự luân chuyển xương là đặc điểm của bệnh Paget xương. Do acid zoledronic có khởi phát tác dụng nhanh trên sự luân chuyển xương, có thể có hạ calci máu thoáng qua, đôi khi có triệu chứng và thường tối đa trong vòng 10 ngày đầu sau khi truyền Aclasta (xem phần Tác dụng ngoại ý). Khuyến cáo bổ sung vitamin D đầy đủ khi dùng Aclasta. Ngoài ra, đặc biệt khuyến cáo bệnh nhân bị bệnh Paget phải bảo đảm bổ sung đầy đủ lượng calci tương ứng với ít nhất 500 mg calci nguyên tố, 2 lần/ngày ít nhất trong 10 ngày sau khi dùng Aclasta. Bệnh nhân phải được thông báo về các triệu chứng hạ calci máu. Thầy thuốc cần xem xét theo dõi lâm sàng những bệnh nhân có nguy cơ.
Đau cơ xương
Thỉnh thoảng đã có báo cáo về đau xương, khớp và/hoặc cơ dữ dội và đôi khi mất chức năng ở bệnh nhân dùng bisphosphonate, bao gồm cả Aclasta.
Hoại tử xương hàm
Hoại tử xương hàm (ONJ): Đã có báo cáo về hoại tử xương hàm, chủ yếu ở bệnh nhân ung thư được điều trị bằng bisphosphonate, bao gồm cả acid zoledronic. Nhiều bệnh nhân trong số này đang dùng hóa liệu pháp và corticosteroid. Đa số các trường hợp được báo cáo có liên quan với các thủ thuật về răng như nhổ răng. Nhiều bệnh nhân có dấu hiệu nhiễm khuẩn tại chỗ bao gồm cả viêm xương tủy. Cần xem xét khám răng với nha khoa dự phòng thích hợp trước khi điều trị bằng bisphosphonate ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ kèm theo (ví dụ ung thư, hóa liệu pháp, corticosteroid, vệ sinh miệng kém). Trong khi điều trị, những bệnh nhân này nên tránh các thủ thuật mạnh về răng nếu có thể được. Đối với bệnh nhân phát sinh hoại tử xương hàm trong khi điều trị bằng bisphosphonate, phẫu thuật răng có thể làm nặng thêm tình trạng này. Đối với bệnh nhân cần các thủ thuật về răng, chưa có dữ liệu cho thấy có phải việc ngưng điều trị bisphosphonate làm giảm nguy cơ hoại tử xương hàm hay không. Khi đánh giá việc điều trị trên lâm sàng, thầy thuốc nên hướng dẫn kế hoạch quản lý từng bệnh nhân dựa trên sự đánh giá lợi ích so với nguy cơ trên từng cá thể.
Lúc có thai và lúc nuôi con bú
Phụ nữ có thai
Chưa có dữ liệu về việc sử dụng acid zoledronic ở phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy có độc tính trên sự sinh sản (xem phần An toàn tiền lâm sàng). Chưa rõ nguy cơ có thể có đối với người.
Cho con bú
Chống chỉ định dùng Aclasta trong khi mang thai và ở phụ nữ cho con bú (xem phần Chống chỉ định).
Tương tác thuốc
Chưa có nghiên cứu được tiến hành về tương tác thuốc đặc hiệu với acid zoledronic. Acid zoledronic không được chuyển hóa toàn thân và không ảnh hưởng đến các enzyme cytochrome P450 ở người in vitro (xem phần Dược động học). Acid zoledronic không gắn mạnh với protein huyết tương (gắn khoảng 43-55%) và vì vậy không chắc có tương tác do chiếm chỗ các thuốc gắn mạnh với protein huyết tương. Acid zoledronic được thải trừ qua sự bài tiết ở thận.
Những thuốc có ảnh hưởng đến chức năng thận
Cần thận trọng khi dùng phối hợp Aclasta với các thuốc có ảnh hưởng đáng kể đến chức năng thận (ví dụ các aminoglycoside hoặc các thuốc lợi tiểu có thể gây mất nước)
Những thuốc được bài tiết chủ yếu qua thận
Ở những bệnh nhân suy thận, có thể gia tăng ảnh hưởng toàn thân đối với các thuốc dùng phối hợp được bài tiết chủ yếu qua thận.
Tác dụng ngoại ý
Tóm tắt các dữ liệu về độ an toàn
Các phản ứng phụ được trình bày trong phần này xuất phát từ các nghiên cứu khác nhau trong chương trình lâm sàng. Aclasta được nghiên cứu đối với những trường hợp loãng xương sau mãn kinh trong một thử nghiệm về gãy xương chủ yếu, 1 nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có kiểm chứng bằng giả dược bao gồm 7736 phụ nữ và đối với bệnh Paget trong hai thử nghiệm mù đôi, ngẫu nhiên về tính an toàn và hiệu quả của thuốc bao gồm 357 bệnh nhân; việc phòng ngừa gãy xương trên lâm sàng ở những bệnh nhân bị gãy xương hông do chấn thương nhẹ trong thời gian gần đây đã được chứng minh trong một nghiên cứu dứt điểm đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có kiểm chứng bằng giả dược trên 2127 nam giới và phụ nữ. Aclasta đã được nghiên cứu trong điều trị và phòng ngừa loãng xương do sử dụng glucocorticoid trong một nghiên cứu được kiểm soát chủ động, phân tầng, mù đôi, ngẫu nhiên, đa trung tâm ở 833 nam giới và phụ nữ. Aclasta đã được nghiên cứu trên nam giới bị loãng xương hoặc loãng xương chủ yếu thứ phát do giảm chức năng tuyến sinh dục trong một nghiên cứu kiểm soát chủ động, mù đôi, đa trung tâm, ngẫu nhiên trên 302 nam giới.
Cuối cùng, Aclasta đã được nghiên cứu trong việc phòng ngừa mất xương trên 581 phụ nữ sau mãn kinh bị thiếu xương trong một nghiên cứu có kiểm chứng với giả dược, mù đôi, đa trung tâm, ngẫu nhiên kéo dài 2 năm.
Điều trị loãng xương sau mãn kinh, loãng xương ở nam giới, phòng ngừa gãy xương trên lâm sàng sau gãy xương hông do chấn thương nhẹ, điều trị và phòng ngừa loãng xương do sử dụng glucocorticoid và bệnh Paget xương
Trong các nghiên cứu để chứng minh các chỉ định điều trị loãng xương ở nam giới và phụ nữ sau mãn kinh, phòng ngừa gãy xương trên lâm sàng sau gãy xương hông do chấn thương nhẹ, điều trị và phòng ngừa loãng xương do sử dụng glucocorticoid và bệnh Paget xương, không có sự khác biệt đáng kể nào về tỷ lệ chung mắc phải các phản ứng phụ nghiêm trọng so với giả dược hoặc thuốc so sánh và hầu hết các phản ứng phụ từ nhẹ đến trung bình. Aclasta được chỉ định dùng một lần trong năm trong tất cả các nghiên cứu đã được đề cập ở trên.
Cũng như các bisphosphonate dùng đường tĩnh mạch, Aclasta thường liên quan nhiều nhất với các triệu chứng sau đây sau khi dùng thuốc (các tần số được rút ra từ các nghiên cứu trong điều trị loãng xương sau mãn kinh: sốt (18,1%), đau cơ (9,4%), triệu chứng giống cúm (7,8%), đau khớp (6,8%) và nhức đầu (6,5%), đa số triệu chứng này xảy ra trong vòng 3 ngày đầu sau khi sử dụng Aclasta. Đa số các triệu chứng này về bản chất từ nhẹ đến trung bình và qua khỏi trong vòng 3 ngày khởi phát triệu chứng. Tỷ lệ các triệu chứng này giảm rõ rệt khi dùng Aclasta liều kế tiếp.
Tỷ lệ các triệu chứng sau khi dùng thuốc xảy ra trong vòng 3 ngày đầu sau khi dùng Aclasta có thể giảm khoảng 50% khi dùng paracetamol hoặc ibuprofen sớm sau khi dùng Aclasta.
Tóm tắt thành bảng các phản ứng phụ của thuốc từ các thử nghiệm lâm sàng
Các phản ứng phụ từ các thử nghiệm lâm sàng (Bảng 1) được liệt kê theo sự phân loại các cơ quan hệ thống trong MedDRA. Đây là những tác dụng phụ nghi ngờ do Aclasta (theo đánh giá của nhà nghiên cứu) trong các nghiên cứu chung chứng minh cho các chỉ định: điều trị loãng xương ở nam giới và phụ nữ sau mãn kinh, phòng ngừa gãy xương trên lâm sàng sau gãy xương hông do chấn thương nhẹ, điều trị và phòng ngừa loãng xương do glucocorticoid và bệnh Paget xương. Trong mỗi nhóm các cơ quan, các phản ứng phụ được sắp xếp theo tần số đầu tiên là các phản ứng hay gặp nhất. Các tần số tương ứng sử dụng qui ước sau (CIOMS III) cho mỗi phản ứng phụ: rất hay gặp (≥ 1/10), hay gặp (≥ 1/100, < 1/10), ít gặp (≥ 1/1.000, < 1/100), hiếm gặp (≥ 1/10.000, < 1/1.000), rất hiếm gặp (< 1/10,000), bao gồm các báo cáo lẻ tẻ.
Bảng 1. Các phản ứng phụ nghi ngờ đối với Aclasta (theo đánh giá của nhà nghiên cứu) trong các thử nghiệm lâm sàng
Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh
Ít gặp: Bệnh cúm, viêm mũi họng
Các rối loạn về máu và hệ bạch huyết
Ít gặp: Thiếu máu
Các rối loạn về chuyển hóa và dinh dưỡng
Ít gặp: Chán ăn, giảm cảm giác thèm ăn
Các rối loạn tâm thần
Ít gặp: Mất ngủ
Các rối loạn về hệ thần kinh
Hay gặp: Đau đầu, chóng mặt
Ít gặp: Ngủ lịm*, dị cảm, buồn ngủ, run, ngất.
Các rối loạn về mắt
Ít gặp: Viêm kết mạc, đau mắt
Hiếm gặp: Viêm màng mạch nho*, viêm thượng củng mạc, viêm mống mắt.
Các rối loạn tai và mê đạo
Ít gặp: Chóng mặt.
Các rối loạn mạch máu
Ít gặp: Cao huyết áp, đỏ bừng
Các rối loạn hô hấp, ngực và trung thất
Ít gặp: Ho, khó thở*
Các rối loạn tiêu hóa
Hay gặp: Buồn nôn, nôn, tiêu chảy
Ít gặp: Khó tiêu*, đau bụng trên, đau bụng*, bệnh trào ngược dạ dày thực quản, táo bón, khô miệng, viêm thực quản*
Các rối loạn da và mô dưới da
Ít gặp: Phát ban, tăng tiết mồ hôi quá mức*, ngứa, ban đỏ
Các rối loạn cơ xương
Hay gặp: Đau cơ*, đau khớp, đau xương, đau lưng, đau các chi.
Ít gặp: Đau cổ, cứng cơ xương*, sưng khớp*, co thắt cơ, đau vai, đau cơ xương ngực*, cứng khớp*, viêm khớp, yếu cơ.
Các rối loạn thận và tiết niệu
Ít gặp: Tăng creatinine máu, đái rát, protein niệu
Các rối loạn toàn thân và tình trạng tại chỗ tiêm
Rất hay gặp: Sốt
Hay gặp: Triệu chứng giống cúm, ớn lạnh, mệt mỏi*, suy nhược, đau, ớn lạnh
Ít gặp: Phù ngoại biên, khát*, phản ứng từng cơn cấp tính*, đau ngực không do bệnh tim.
* Các phản ứng phụ được báo cáo thường xuyên hơn trong các nghiên cứu đơn lẻ gồm có: Rất hay gặp: đau cơ, đau khớp, mệt mỏi, đau. Hay gặp: ngủ lịm, khó thở, ăn không tiêu, viêm thực quản, đau bụng, tăng tiết mồ hôi, cứng cơ xương, sưng khớp, đau cơ xương ngực, cứng khớp, biếng ăn, khát, phản ứng từng cơn cấp tính. Ít gặp: viêm màng bồ đào.
Các phản ứng phụ thêm vào được báo cáo trong các nghiên cứu đơn lẻ không bao gồm trong Bảng 1 (do có tần suất thấp hơn ở nhóm dùng Aclasta so với ở nhóm giả dược từ các dữ liệu gộp lại) bao gồm: xung huyết mắt, tăng protein phản ứng C, hạ calci máu, loạn vị giác, đau răng, viêm dạ dày, hồi hộp, phản ứng tại nơi truyền thuốc.
Trong một thử nghiệm 3 năm ở phụ nữ loãng xương sau mãn kinh (thử nghiệm Horizon PFT), tỷ lệ chung về rung nhĩ thì thấp gặp ở 2,5% bệnh nhân (96 trong số 3862 bệnh nhân) ở nhóm dùng Aclasta so với 1,9% bệnh nhân (75 trong số 3852 bệnh nhân) ở nhóm dùng giả dược.
Tỷ lệ gặp phải các phản ứng phụ nghiêm trọng rung nhĩ là 1,3% bệnh nhân (51 trong số 3862 bệnh nhân) ở nhóm bệnh nhân dùng Aclasta so với 0,6% bệnh nhân (22 trong số 3852 bệnh nhân) ở nhóm bệnh nhân dùng giả dược. Cơ chế đằng sau sự tăng tỷ lệ bị rung nhĩ vẫn chưa biết rõ.
Sự mất cân bằng quan sát thấy trong thử nghiệm này chưa được quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng khác với acid zoledronic.
Các tác dụng xếp theo nhóm
Suy thận
Điều trị bằng các bisphosphonate đường tĩnh mạch, bao gồm cả acid zoledronic có liên quan với rối loạn chức năng thận, biểu hiện dưới dạng hủy hoại chức năng thận (tức là creatinine huyết thanh tăng) và trong trường hợp hiếm gặp có suy thận cấp. Rối loạn chức năng thận đã quan sát thấy sau khi dùng acid zoledronic, đặc biệt ở bệnh nhân bị suy yếu thận từ trước hoặc có thêm các yếu tố nguy cơ (ví dụ như người cao tuổi, bệnh nhân ung thư dùng hóa liệu pháp, thuốc dùng phối hợp có độc tính với thận, mất nước trầm trọng), đa số bệnh nhân được dùng 1 liều 4 mg mỗi 3-4 tuần, nhưng rối loạn chức năng thận cũng quan sát thấy ở bệnh nhân sau khi dùng 1 liều đơn.
Trong thử nghiệm HORIZON-PFT, sự thay đổi về hệ số thanh thải creatinine (được đo hàng năm trước khi dùng thuốc) và tỷ lệ suy thận giống nhau ở cả hai nhóm điều trị bằng Aclasta và điều trị bằng giả dược trong 3 năm. Đã quan sát thấy tăng creatinine huyết thanh thoáng qua trong vòng 10 ngày ở 1,8% bệnh nhân được điều trị bằng Aclasta so với 0,8% bệnh nhân được điều trị bằng giả dược.
Trong các thử nghiệm chứng minh cho các chỉ định phòng ngừa gãy xương trên lâm sàng sau gãy xương hông ở nam giới và phụ nữ, điều trị loãng xương ở nam giới, điều trị và phòng ngừa loãng xương do glucocorticoid, sự thay đổi về hệ số thanh thải creatinine (được đo hàng năm trước khi dùng thuốc) và tỷ lệ suy thận được so sánh ở hai nhóm điều trị bằng Aclasta và điều trị bằng giả dược hoặc thuốc so sánh.
Xét nghiệm
Trong thử nghiệm HORIZON-PFT, khoảng 0,2% bệnh nhân giảm đáng kể nồng độ calci huyết thanh (dưới 1,87 mmol/L) sau khi dùng Aclasta. Không quan sát thấy các trường hợp hạ calci máu triệu chứng.
Trong thử nghiệm HORIZON-RFT về điều trị loãng xương ở nam giới và điều trị và phòng ngừa loãng xương do glucocorticoid, không có bệnh nhân nào phải điều trị khẩn cấp do hạ mức calci huyết thanh dưới 1,87 mmol/L.
Trong các thử nghiệm về bệnh Paget, đã quan sát thấy hạ calci máu triệu chứng trong khoảng 1% bệnh nhân, tất cả số bệnh nhân này đã qua khỏi.
Phản ứng tại chỗ
Trong thử nghiệm HORIZON-PFT, đã có báo cáo về các phản ứng tại chỗ truyền như đỏ, sưng và/hoặc đau (0,7%) sau khi truyền acid zoledronic.
Trong thử nghiệm HORIZON-RFT, tỷ lệ các phản ứng phụ như nhau ở cả hai nhóm điều trị bằng Aclasta và điều trị bằng giả dược.
Trong thử nghiệm điều trị loãng xương ở nam giới, tỷ lệ gặp phải biến cố là 2,6% ở nhóm điều trị acid zoledronic và 1,4% ở nhóm điều trị alendronate.
Trong thử nghiệm điều trị và phòng ngừa loãng xương do glucocorticoid, không có phản ứng tại chỗ nào được báo cáo.
Hoại tử xương hàm
Các trường hợp hoại tử xương (chủ yếu là xương hàm) đã được báo cáo chủ yếu ở bệnh nhân ung thư được điều trị bằng bisphosphonate, bao gồm cả acid zoledronic (ít gặp). Nhiều bệnh nhân trong số này có dấu hiệu nhiễm khuẩn tại chỗ bao gồm cả viêm xương tủy, và đa số báo cáo đề cập đến bệnh nhân ung thư sau khi nhổ răng hoặc các phẫu thuật khác về răng. Hoại tử xương hàm có nhiều yếu tố nguy cơ đã được biết rõ bao gồm có chẩn đoán về ung thư, điều trị đồng thời (ví dụ hóa liệu pháp, liệu pháp phóng xạ, corticosteroid) và tình trạng bệnh phối hợp (ví dụ thiếu máu, bệnh đông máu, nhiễm khuẩn, bệnh về răng có từ trước). Mặc dù chưa có xác định quan hệ nhân quả, cần thận trọng tránh phẫu thuật răng vì sự hồi phục có thể bị kéo dài (xem phần Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng).
Trong thử nghiệm HORIZON-PFT ở 7736 bệnh nhân, hoại tử xương hàm đã được báo cáo ở một bệnh nhân được điều trị bằng Aclasta và một bệnh nhân được điều trị bằng giả dược. Cả hai trường hợp này đã qua khỏi. Trong thử nghiệm HORIZON-RFT, điều trị loãng xương ở nam giới và điều trị và phòng ngừa loãng xương do glucocorticoid không có trường hợp nào về hoại tử xương hàm.
Các phản ứng phụ từ các báo cáo hậu mãi tự phát
Các phản ứng phụ sau đây đã được báo cáo trong suốt thời gian hậu mãi sử dụng Aclasta. Bởi vì các báo cáo này xuất phát từ một nhóm đối tượng không biết rõ cỡ mẫu và khó tránh khỏi các yếu tố gây xáo trộn, không thể dự đoán chắc chắn tần số hoặc không thể thiết lập mối quan hệ nhân quả đối với sự phơi nhiễm của thuốc.
Các phản ứng quá mẫn bao gồm những trường hợp hiếm gặp như co thắt phế quản, mày đay và phù mạch, và rất hiếm gặp như phản ứng/sốc phản vệ đã được báo cáo.
Đã có báo cáo về những trường hợp hiếm gặp như suy thận kể cả suy thận cần phải thẩm tách máu hoặc gây tử vong, đặc biệt ở những bệnh nhân bị bệnh thận trước đó hoặc có các yếu tố nguy cơ khác như người cao tuổi, sử dụng phối hợp với các thuốc gây độc thận, thuốc lợi tiểu, hoặc mất nước trong khoảng thời gian sau khi truyền thuốc.
Trong các trường hợp rất hiếm, các phản ứng sau đây đã được báo cáo: mất nước xảy ra theo sau các triệu chứng như là sốt, nôn và tiêu chảy sau khi dùng thuốc; hạ huyết áp ở những bệnh nhân đang có các yếu tố nguy cơ; hoại tử xương hàm, viêm củng mạc mắt và viêm mắt.
Khuyên bệnh nhân thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
Quá liều
Kinh nghiệm về quá liều cấp tính trên lâm sàng còn hạn chế. Những bệnh nhân được cho dùng liều cao hơn liều được khuyến cáo cần được theo dõi cẩn thận. Trong trường hợp quá liều dẫn đến hạ calci máu có ý nghĩa lâm sàng, có thể phục hồi được bằng cách bổ sung calci uống hoặc/và truyền calci gluconate.
Bảo quản
Chai chưa mở: Không bảo quản trên 30oC.
Sau khi mở, dung dịch ổn định về lý hóa ít nhất trong 24 giờ ở 2-8oC.
Theo quan điểm vi sinh học, cần dùng thuốc ngay lập tức. Nếu không dùng ngay thì thời gian bảo quản khi đang sử dụng và tình trạng trước khi sử dụng là trách nhiệm của người dùng thuốc và thông thường thì không nên để quá 24 giờ ở 2-8oC.
Hãng sản xuất: Novartis Pharma
Yhocvn.net(theo Vidal)
Chưa có bình luận.
