Nhật Bản hiện đang đứng thứ nhất trong số các quốc gia trên thế giới sử dụng y học cổ truyền Trung Hoa trong cuộc sống. Người Nhật còn tiến hành nhiều nghiên cứu lâm sàng rộng rãi về Trung Y, tìm kiếm nhiều cách để sử dụng và tích hợp vào y học hiện đại. Người Nhật không chỉ phát triển tiềm năng Đông y trong nước mà còn tiếp nhận các phương thuốc cổ truyền từ các quốc gia khác phù hợp với nhu cầu của mình. Bài viết dưới đây sẽ giới thiệu tóm tắt việc tiếp nhận và xét duyệt thảo dược từ các phương thuốc phương Tây vào thị trường Nhật.
**Chú thích một số khái niệm trong bàiviết Vitisvinifera (Nhothường) là một loại Vitis, bản địa của vùng Địa Trung Hải, trung châuÂu và tây nam châu Á, từ Maroc và Bồ Đào Nha bắc đến phía nam Đức và đông đến bắc Iran. Đó là một dây leo cao tới 35 m, với vỏ cây dễ bong. Các lá so le, thùy chân vịt, dài 5–20 cm và rộng. Quả là loại quả mọng, được gọi là quả nho, ở cây mọc hoang, quả có đường kính 6 mm và chín màu tím sẫm đến đen với một hoa sáp nhạt, cây trồng thường lớn hơn nhiều, lên đến 3 cm, và có thể có màu xanh lácây, đỏ, hoặc tím. Loài này thường hiện diện trong các khu rừng ẩm ướt và ven suối. Nó được trồng trên mọi lục địa trên trái đất trừ châu Nam Cực. Tại châu Âu, ở khu vực miền Trung và miền Nam; Ở châu Á, ở khu vực phía Tây (Tiểu Á, Caucasus, Trung Đông) và tại Trung Quốc; Ở châu Phi, dọc theo bờ biển Địa Trung Hải, phía bắc và ở Nam Phi; Ở Bắc Mỹ, tại California, Mexico và cũng có các lĩnh vực khác như New Mexico, New York, British Columbia, Ontario và Québec, ở Nam Mỹ tại Chile, Argentina, Uruguay và Brazil; Ở châu Đại Dương tại Úc và New Zealand.
Thuốc không cần ghi toa (OTC) là những thuốc có thể sử dụng an toán và hiệu quả mà không cần chỉ dẫn và sự theo dõi của bác sĩ.
Phương pháp khám chữa bệnh truyền thống được sử dụng ở Nhật Bản ngày nay được gọi là “Kampo”-y học cổ truyền Nhật bản, theo nghĩa đen là “Phương pháp thời nhà Hán (206 TCN – 220 SCN) của Trung Quốc cổ đại”. Nguyên lý và phương pháp điều trị xuyên suốt của Kampo dựa trên luận điểm rằng, cơ thể và tinh thần con người là một, vì vậy việc chăm sóc sức khỏe về cả thể chất lẫn tinh thần là điều cốt yếu để có sức khỏe tốt. Kampo là phương pháp điều trị dựa vào triệu chứng để mang lại tác dụng toàn diện. Nó không chỉ tập trung vào những khu vực gây bệnh, mà còn để ý đến toàn bộ sức khỏe của cơ thể. Các bài thuốc Kampo luôn cố gắng đưa tất cả các chức năng của các bộ phận và hệ thống trên cơ thể về mức cân bằng, tạo điều kiện tốt cho việc điều trị bệnh. Xét về hiệu quả điều trị, các bài thuốc Kampo có tác dụng chậm hơn so với thuốc Tây, nhưng rõ ràng, những triệu chứng bệnh tật của người bệnh giảm rõ rệt và không để lại tác dụng phụ.
Antistax là sản phẩm cao cấp của Nhật Bản được chiết xuất từ lá nho đỏ khô, giúp phòng ngừa và hỗ trợ điều trị chứng suy giãn tĩnh mạch chân.
Thuốc trị hội chứng tiền kinh nguyệt prefemincó thành phần chasteberry (dâu chế dục). Chasteberry còn được gọi là Vitex agnus-castus, chaste, vitex hay monk’s pepper, chaste-tree berry, dâu chế dục… có nguồn gốc từ Địa Trung Hải và Trung Á. Ý nghĩa của tên chasteberry là sự trong sạch. Chasteberry là loại cây thân gỗ nhỏ, phát triển với chiều cao từ 1-5 mét. Lá mọc đối, thường có 5 lá chét không đều, lá chét ở giữa to nhất. Hoa của cây chasteberry có màu tím nhạt, mọc thành cụm hình chùy, hoa thường ở ngọn cành ít khi ở nách lá, dài 10-20 cm, phân nhánh đối nhau. Cây đòi hỏi đầy đủ ánh nắng mặt trời hoặc bóng râm một phần cùng với đất thoát nước tốt được tìm thấy nhiều trên bờ biển phía nam của Long Island và Nantucket trên bờ biển Đông của Bắc Mỹ và ở phía tây nam nước Anh. Các nghiên cứu chasteberry cho thấy, nó có thể là một lựa chọn điều trị hiệu quả cho các mức độ prolactin cao và hội chứng tiền kinh nguyệt (PMS). Nó cũng được sử dụng trong các nghiên cứu liên quan đến thiếu hụt thể vàng / thiếu giai đoạn hoàng thể, đau vú theo chu kỳ, rối loạn chức năng tình dục ở nữ, khả năng sinh sản, chu kỳ kinh nguyệt không đều, mãn kinh và rối loạn dysphoric tiền kinh nguyệt (PMDD).
Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) tăng cường an toàn, chất lượng và hiệu quả của dược phẩm bổ sung và cổ truyền thông qua quy định, và thúc đẩy bảo hiểm y tế toàn cầu bằng cách tích hợp các dịch vụ y học cổ truyền và bổ sung với tự chăm sóc sức khỏe vào hệ thống y tế quốc gia. Tại Nhật Bản, thảo dược cổ truyền được phân thành hai loại, đó là các sản phẩm Kampo và sản phẩm thuốc thô không phải Kampo. Các sản phẩm Kampo được bào chế dựa trên các nguyên tắc y học Kampo, trong khi các sản phẩm thuốc thô không phải Kampo có chứa một hoặc nhiều loại thuốc thô và công thức của chúng không theo nguyên tắc y học Kampo, nhưng thay vào đó là thuốc dân gian. Các sản phẩm Kampo bao gồm công thức Kampo cổ truyền và công thức thuốc không kê đơn (OTC).
Công thức Kampo cổ truyền được liệt kê trong bảng giá Bảo hiểm Y tế Quốc gia (NHI) và có được thông qua đơn thuốc của bác sĩ do NHI hoàn phí. Các sản phẩm thuốc thô không phải Kampo cũng có hai dạng cổ truyền và OTC. Các sản phẩm thuốc thô chỉ chứa sản phẩm thuốc thô đơn và cũng được liệt kê trong danh sách giá NHI. Lợi ích của thuốc OTC bao gồm sự thuận tiện cho bệnh nhân, tự quản lý tốt hơn các bệnh nhẹ và giảm chi phí y tế của chính phủ. Do đó, các sản phẩm thuốc thô OTC Kampo và không phải Kampo có vai trò quan trọng trong việc tự điều trị.
Ranh giới của “dược phẩm” và “không dược phẩm” đã được Bộ Y tế và Phúc lợi (MHW, hiện là Bộ Y tế, Lao động và Phúc lợi (MHLW)) công bố vào năm 1971. Một số loại thảo mộc phương Tây được xếp vào loại phi dược phẩm, và có thể được bán dưới dạng thuốc bổ sung sức khỏe mà không cần xem xét. Thảo dược phương tây như thảo dược bổ sung này không cung cấp nghiêm ngặt thông tin an toàn về quá liều và chất lượng là không rõ ràng và biến đổi.
Trong những năm gần đây, nhận thức về sức khỏe cộng đồng và tự chữa trị bằng thuốc OTC đã phát triển ở Nhật Bản. Năm 2002, báo cáo tạm thời của Ủy ban điều tra đánh giá hợp lý hóa thuốc OTC đã đề xuất các phương thuốc thảo dược phương Tây được sử dụng làm thuốc nên được kiểm soát tại Nhật Bản. Dựa trên điều này, “Hướng dẫn ứng dụng các loại thuốc thảo dược cổ truyền phương Tây như là thuốc OTC” đã được xuất bản năm 2007. Các dược phẩm dân tộc khác chủ yếu từ Châu Âu có thể được phê duyệt là thuốc OTC tại Nhật Bản. Dưới đây là tóm tắt các tiêu chí phê duyệt cho các phương thuốc thảo dược này:
– Các phương thuốc phải được phê duyệt là thuốc OTC tại các quốc gia có quy định thử nghiệm thảo dược được xây dựng tốt.
– Hiệu quả và an toàn của các phương thuốc nên dựa trên đánh giá khoa học của các thử nghiệm lâm sàng được thiết kế tốt bao gồm một số tài liệu lâm sàng.
– Nếu dữ liệu hiệu quả và an toàn của các phương thuốc đã được đánh giá tại các quốc gia có quy định thử nghiệm thảo dược được xây dựng tốt, dữ liệu này có thể được sử dụng trong quá trình phê duyệt Ở Nhật.
– Chất lượng của các phương thuốc phải tương đương với chất lượng của các sản phẩm thuốc được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng để cho thấy hiệu quả và an toàn như được chỉ ra ở trên.
– An toàn cho dân số Nhật Bản là bắt buộc.
– Xác định nguồn gốc thực vật và kiểm soát chất lượng đối với thuốc thô, chiết xuất thuốc thô vàsản phẩm được yêu cầu.
Dựa vào hướng dẫn ở trên, Antistax và Prefemin đã lần lượt được phê duyệt là thuốc OTC vào tháng 1 năm 2011 và vào tháng 4 năm 2014. Các thông tin quy định về các sản phẩm thảo dược sẽ giúp xác định loại nghiên cứu nào là cần thiết cho việc sử dụng thuốc thảo dược dựa trên bằng chứng. Trong đánh giá này, chúng tôi tóm tắt kinh nghiệm pháp lý của chúng tôi và thảo luận về các vấn đề khoa học và quy định có liên quan, so sánh với hướng dẫn của Liên minh Châu Âu (EU) và hướng dẫn của Hoa Kỳ (Hoa Kỳ).
2. Antistax
Antistax, chứa 360 mg chiết xuất từ lá nho đỏ như một liều hàng ngày, đã được phê duyệt là thuốc OTC vào tháng 1 năm 2011. Thuốc được chỉ định điều trị cho sưng chân dưới, mắt cá chân và chân nặng, đau, mệt mỏi liên quan đến rối loạn tĩnh mạch do thời gian đứng hoặc ngồi lâu. Sản phẩm này có công thức tương tự như “Antistax’ được đăng ký hoặc phê duyệt là thuốc OTC ở Áo và hơn 20 các nước khác.
Từ thời cổ đại, tác dụng có lợi cho sức khỏe từ lá nho đã được mô tả, và được xác nhận bởi nhiều công thức nấu ăn của người Viking, được báo cáo trong các tác phẩm như Hippocrates of Cos (Thế kỷ thứ 5 trước công nguyên). Tài liệu trị liệu từ Pháp cho thấy, nguồn gốc của việc sử dụng lá đỏ từ nho dây leo ‘teinturiers’. Lá nho và phương thức chiết xuất cổ truyền được sử dụng để điều trị các triệu chứng liên quan đến suy tĩnh mạch trong hơn 70 năm ở Pháp. Trong khi toàn bộ chất chiết xuất như vậy được coi là tác nhân hoạt động, do có hàm lượng flavonol glycoside và glucuronide, tức là, quercetin-3-O -_- D-glucuronide, quercetin-3-O -_- glucoside và kaempferol-3-glucoside. Các flavonoid này được coi là đóng góp chủ yếu vào các tác dụng dược lý
2.1. Gói dữ liệu
Gói dữ liệu cho ứng dụng Antistax được hiển thị trong bảng 1. So với các yêu cầu dữ liệu để kiểm tra các thành phần hoạt chất mới đang trải qua quá trình đăng ký OTC tại Nhật Bản, thì các xét nghiệm dưới điều kiện khắc nghiệt, dược lực học thứ cấp, dược lý an toàn và ADME được bỏ qua.
Bảng 1. Gói dữ liệu đánh giá Antistax và Prefemin tại Nhật bản, so sánh với các yêu cầu dữ liệu cho thảo dược cổ truyền châu Âu được xếp vào thuốc OTC.
O: yêu cầu dữ liệu chỉ định
X: không yêu cầu dữ liệu chỉ định
Tính cần thiết của dữ liệu chỉ định phụ thuộc vào sản phẩm cấp phép
Nội dung dữ liệu cần nộp để xét duyệt Antistax Prefemin Thuốc OTC thảo dược châu Âu
A. Nguồn gốc hoặc cơ sở của việc phát hiện, điều kiện sử dụng tại nước ngoài Nguồn gốc hoặc cơ sở của việc phát hiện o o o
Điều kiện sử dụng tại nước ngoài o o o
Nhóm chữa bệnh, so sánh với các thuốc khác và các thông tin liên quan o o o
B. Phương pháp sản xuất, các tiêu chuẩn và các phương pháp thử nghiệm Cấu trúc hóa học, thành phần hóa lý và các thông tin liên quan o o o
Các phương pháp sản xuất o o o
Các tiêu chuẩn và các phương pháp thử nghiệm o o o
C. Tính ổn định Thử nghiệm lưu trữ lâu dài o o o
Thử nghiệm dưới điều kiện khắc nghiệt x x o
Các thử nghiệm tăng cường o o o
D. Các thử nghiệm dược lý Dược lực học sơ cấp o o o
Dược lực học thứ cấp và dược lý học an toán x o o
Các thử nghiệm dược lý khác x o
E. Tính hấp thụ, phân phối,chuyển hóa và bài tiết Tính hấp thụ x x o
Phân phối x x o
Chuyển hóa x x o
Bài tiết x x o
Độ đương lượng sinh học x x x
Các ADME khác x x
F. Độc tố cấp tính, bán cấp và mãn tính, dị tính và các loại độc tố khác Độc tố liều đơn o o o
Độc tố ở liều lượng lặp lại o o o
Độc tố di truyền o o o
Độc tố ung thư x x
Độc tố sinh sản o o o
Dị ứng tại chỗ x x
Các độc tố khác x x
G. Các nghiên cứu lâm sàng Thử nghiệm lâm sàng o o o
H. Bổ sung theo gói Bổ sung theo gói o o o
2.2. Kiểm soát chất lượng
Loại thuốc thô này giống như chuyên khảo của Vigne Rouge ‘được liệt kê trong Dược điển Pháp Phiên bản 10.Chiết xuất lá nho đỏ khô chứa các chất phụ gia theo quy trình kiểm soát chất lượng (QC). Các thành phần hoạt chất chiết xuất lá nho đỏ được kết hợp với axit silicic khan nhẹ và tinh bột thủy phân sấy khô. Chiết xuất lá nho đỏ có nguồn gốc từ lá nho đỏ châu Âu V. Vinifera. Trong đó, vỏ quả có màu đen. Các tiêu chuẩn của lá nho đỏ, chiết xuất khô và lá nho đỏ phù hợp với các sản phẩm được châu Âu phê duyệt.
Trong tổng quan, tro không hòa tan axit và hàm lượng chiết xuất của lá nho đỏ được yêu cầu bổ sung để tiến hành các tiêu chuẩn và phương pháp thử nghiệm. Hao hụt khi sấy và tổng tro cũng được thay đổi thành các phương pháp tuân thủ Dược điển Nhật Bản (JP). Thử nghiệm tạp chất (kim loại nặng, asen) và hàm lượng chiết xuất được yêu cầu bổ sung để tiến hành các tiêu chuẩn và phương pháp thử nghiệm chiết xuất lá nho đỏ khô. Ngoài ra, các phương pháp kiểm tra hao hụt khi sấy, tổng giới hạn tro và vi sinh vật đã được thay đổi theo JP. Đối với các tiêu chuẩn và phương pháp thử nghiệm của sản phẩm, yêu cầu hao hụt khi sấy và hàm lượng chiết xuất. Phương pháp kiểm tra tính đồng nhất của các đơn vị liều lượng, sự tan rã và giới hạn vi sinh vật được thay đổi theo JP.
Một lá nho đỏ được xác định chủ yếu bằng sắc ký lớp mỏng (TLC) và chiết xuất lá nho đỏ khô được xác định chủ yếu bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao và TLC. Trong nghiên cứu, yêu cầu giải thích cho việc không xác định di truyền các loại thuốc thô là bắt buộc. Người nộp đơn trả lời rằng nhận dạng di truyền là không thể sử dụng để kiểm soát chất lượng tại thời điểm đó bởi vì có một số biến thể V. vinifera không thể phân biệt bằng phân tích đa hình DNA. Câu trả lời của ứng viên này đã được chấp nhận.
2.3. Các thử nghiệm lâm sàng
Dựa trên Hướng dẫn về ứng dụng thuốc thảo dược cổ truyền phương Tây làm thuốc OTC,
một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm mù đôi ngẫu nhiên có đối chứng giả dược đã được đánh giá
ở nước ngoài để phê duyệt thuốc và một thử nghiệm lâm sàng nhãn mở cho sự an toàn của người sử dụng.
Bảng 2. Tóm tắt các thử nghiệm lâm sàng
STT Vùng ĐỊnh hướng nghiên cứu Đối tượng thử nghiệm Số đối tượng Liều dùng chiết xuất lá nho đỏ (mg/ngày) Tóm tắt liều dùng
1 Nước ngoài Thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm mù đôi ngẫu nhiên có đối chứng giả dược Bệnh nhân thiểu năng tĩnh mạch mạn tính (Loại bệnh Widmer I và II) (tuổi từ 25 đến 75) 260 giả dược
360
760 Ngày 1 lần trong 12 tuần
2 Nhật Bản Nhãn mở Bệnh nhân với rất nhiều triệu chứng do rối loạn hồi lưu tĩnh mạch * (từ 20 tuổi trở lên) 180 360 Ngày 1 lần trong 12 tuần
*Triệu chứng cảm giác nặng nề / mệt mỏi (buồn tẻ), căng cứng, cảm giác ngứa ran, đau, cảm giác nóng, ngứa.
Về hiệu quả, thay đổi thể tích chi bằng cách sử dụng dịch chuyển nước sau 12 tuần quản trị trong thử nghiệm 1 được đánh giá là điểm cuối chính. So với nhóm giả dược, khối lượng chi giảm đáng kể trong nhóm điều trị
Bảng 3. Tính hiệu quả của Antistax trong thử nghiệm 1
Nhóm Thay đổi thể tích chi bằng cách sử dụng dịch chuyển nước sau 12 tuần quản trị
Đối chứng giả (n=87) +33.7 +/-96.1g
360 mg/ngày (n = 86) -42.2 +/-74.6g
760 mg/ngày (n = 84) -66.2 +/-108.9g
Về an toàn, trong thử nghiệm lâm sàng nước ngoài, các tác dụng phụ quan sát thấy trong nhóm thuốc này là nhẹ ở 2 trường hợp (2,3%, 2/87 trường hợp). Trong thử nghiệm lâm sàng nhãn mở cho Nhật Bản, các tác dụng phụ được quan sát thấy nhẹ ở 12 trường hợp (6,7%, 12/180 trường hợp) và đang hồi phục hoặc hồi phục.
2.4. Thử nghiệm dược lý
Các xét nghiệm chính về chống phù nề, chống dị ứng và đông máu được đệ trình để phân tích dược lực học ban đầu của thảo dược này.
Vì sinh lý bệnh của suy tĩnh mạch mạn tính (CVI) không rõ ràng, cơ chế hoạt động của chiết xuất lá nho đỏ đối với các triệu chứng CVI đã được nghiên cứu. Các xét nghiệm cho thấy, chiết xuất lá nho đỏ có tác dụng chống phù nề, tác dụng chống dị ứng và tác dụng đối với hệ thống đông máu. Các tác dụng khác nhau có thể được quy cho các thành phần hoạt tính dược lý khác nhau trong chiết xuất.
3. Prefemin
Prefemin chứa 20 mg chiết xuất chasteberry cho một liều hàng ngày đã được phê duyệt là thuốc OTC vào tháng 4 năm 2014. Nó được chỉ định để giảm thiểu hội chứng tiền kinh nguyệt (PMS): sưng vú, nhức đầu, kích thích và thay đổi tâm trạng. Theo truyền thống, chasteberry được sử dụng bởi người Hy Lạp cổ đại và người La Mã để điều trị các rối loạn phụ khoa khác nhau như kinh nguyệt không đều.Sản phẩm này là sản phẩm tương tự như ‘Prefemin Filmtabletten’ đã được Thụy Sĩ phê duyệt năm 1999 là thuốc OTC.
3.1. Gói dữ liệu
Gói dữ liệu cho ứng dụng prefemin được hiển thị trong bảng 1. So với dữ liệu yêu cầu đối với thuốc có chứa hoạt chất mới trải qua quy trình đăng ký OTC tại Nhật Bản, các xét nghiệm trong điều kiện khắc nghiệt và ADME bị bỏ qua.
3.2. Kiểm soát chất lượng
Chasteberry là một loại thuốc thảo dược được liệt kê trong một số sách chính thức (Dược điển Châu Âu (EP), Dược điển Thụy Sĩ, Dược điển Anh, Dược điển Pháp, Ủy ban Đức E. Chuyên khảo và chuyên khảo của WHO về các cây thuốc được chọn). Nó là trái cây trưởng thành khô của cây chasteberry (V. agnus-castus), và nó được liệt kê là ‘Agnus Castus Fruit’ trong EP. Chiết xuất chasteberry thu được bằng cách chiết xuất với etanol, sau đó tạo hạt và sấy khô. Chiết xuất chasteberry trải qua quá trình kiểm soát chất lượng nghiêm ngặt. Chiết xuất ethanol khô với 60% chasteberry được phân loại “chiết xuất sử dụng tốt” trong chuyên khảo của Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA).
Trong bài này, các tiêu chuẩn và phương pháp thử nghiệm của chasteberry, chiết xuất chasteberry và sản phẩm được yêu cầu tuân thủ JP. Ngoài ra, yêu cầu giải thích về sự tương đương chất lượng với sản phẩm được sử dụng trong thử nghiệm lâm sàng bởi vì phương pháp sản xuất chiết xuất chasteberry và sản phẩm đã thay đổi kể từ khi phê duyệt ở Thụy Sĩ.
3.3. Các thử nghiệm lâm sàng
Dựa trên Hướng dẫn về Ứng dụng Thuốc thảo dược cổ truyền phương Tây làm thuốc OTC,
một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm mù đôi ngẫu nhiên có đối chứng giả dược đã được đánh giá
ở nước ngoài để phê duyệt thuốc và một thử nghiệm lâm sàng nhãn mở cho sự an toàn trong người bệnh.
Bảng 4. Tóm tắt các thử nghiệm lâm sàng
STT Vùng Định hướng nghiên cứu Đối tượng thử nghiệm Số đối tượng Liều dùng chiết xuất lá nho đỏ (mg/ngày) Tóm tắt liều dùng
1 Nước ngoài Thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm mù đôi ngẫu nhiên có đối chứng giả dược Bệnh nhân PMS (tuổi từ 18 đến 44) 178 Giả dược
20 Ngày 1 lần trong 03 kỳ kinh
Thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm mù đôi ngẫu nhiên có đối chứng giả dược (nghiên cứu theo hướng phản ứng liều dùng) Bệnh nhân PMS (từ 18 tuổi trở lên) 162 Giả dược
8
20
30 Ngày 1 lần trong 03 kỳ kinh
2 Nhật Bản Nhãn mở Bệnh nhân PMS (tuổi từ 18 đến 44) 69 20 Ngày 1 lần trong 03 kỳ kinh
Về hiệu quả, những thay đổi từ lúc bắt đầu đến kết thúc trị liệu tính theo thang điểm quan sát trực quan (VAS) tổng số 6 triệu chứng (cảm giác bị kích thích, loạn trương lực, tức giận, đau đầu, đau vú và trướng bụng) trong thử nghiệm 1 được đánh giá là điểm cuối chính. So với nhóm dùng giả dược, tổng số điểm VAS giảm đáng kể trong các nhóm điều trị với Prefemin.
Bảng 5. Tính hiệu quả của prefemin trong thử nghiệm 1
Điểm cuối chính Trung bình lúc bắt đầu Mức thay đổi trung bình từ lúc bắt đầu
20 mg/ngày (n=86) Giả dược
(n = 84) 20 mg/ngày (n=86) Giả dược
(n = 84) Giá trị p
Tổng điểm VAS gồm 6 triệu chứng 263 256 -128.5 -78.1 0.001
Về an toàn, không thấy tác dụng phụ trong các thử nghiệm lâm sàng nước ngoài. Có 1 trường hợp tác dụng phụ mức độ trung bình (1,4%, 1/69 trường hợp) trong thử nghiệm lâm sàng Nhật Bản.
3.4. Thử nghiệm dược lý
Nguyên nhân của PMS được nhận định chủ yếu là do mất cân bằng nội tiết tố, tăng prolactin máu. Ức chế giải phóng prolactin thông qua tương tác với thụ thể dopamine D2-subtype bằng chiết xuất chasteberry đã được nghiên cứu. Các xét nghiệm gửi cho thấy, chiết xuất quả mọng ngực chủ yếu ảnh hưởng đến thụ thể dopamine D2.
Trong quả chasteberry chứa tinh dầu, flavonoid và glycosides. Chasteberry làm tăng sản xuất hormone luteinizing đồng thời ngăn chặn việc phát hành các kích thích nang hormone, dẫn đến sự gia tăng gián tiếp trong progesterone và bình thường hóa nồng độ prolactin giúp khôi phục lại sự cân bằng estrogen / progesterone
4. Thảo luận
4.1. Hiệu quả của thuốc thảo dược
Tại châu Âu (EU), Ủy ban EMA về các sản phẩm dược thảo (HMPC) đã xuất bản chuyên khảo cho thuốc thảo dược. Trong chuyên khảo, trạng thái “sử dụng được thiết lập tốt” được trao cho các chất được sử dụng ở EU trong ít nhất 10 năm và đã được công nhận hiệu quả trong kiểm soát nghiên cứu lâm sàng được định hướng tốt và đạt mức độ an toàn chấp nhận được.
Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) xuất bản Hướng dẫn phát thảo dược cho ngành y tế. Trong hướng dẫn này, các nghiên cứu lâm sàng về thảo dược giai đoạn 3 có cùng mục đích với nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 3 về dược phẩm phi thực vật. Cụ thể, đối với thuốc thực vật, cần xem xét phân tích ảnh hưởng theo lô đến các điểm cuối lâm sàng khi xuất hiện biến thể trong các lô sản phẩm thuốc có khả năng ảnh hưởng đến kết quả lâm sàng. Như đối với thảo dược Veregen lần đầu tiên được Hoa Kỳ phê duyệt, hai loại thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, kiểm soát giả dược, mù đôi chứng minh hiệu quả phù hợp về mặt khoa học với các lô khác nhau.
Thay đổi phương pháp sản xuất trong quá trình phát triển lâm sàng có thể thay đổi hồ sơ hóa học của chất thuốc trong sản phẩm thảo dược thu được và có thể đảm bảo các nghiên cứu bắc cầu để biện minh cho sự phụ thuộc các kết quả xét nghiệm lâm sàng trước đây. Do đó, cần phải chứng minh tính hiệu quả trong thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát sử dụng các sản phẩm ứng dụng hoặc sản phẩm có chất lượng tương đương với ứng dụng sản phẩm phê duyệt sản phẩm thảo dược làm thuốc.
4.2. Gói dữ liệu của thuốc thảo dược
Bỏ sót một số phần của dữ liệu ứng dụng có thể được chấp nhận về mặt khoa học do đặc điểm của các sản phẩm thảo dược trong “Hướng dẫn ứng dụng cho các thuốc cổ truyền phương Tây như là thuốc OTC”. Đối với việc cấp phép cho Antistax và Prefemin đều không yêu cầu dữ liệu ADME. Không cần thiết phải gửi dữ liệu ADME chủ yếu vì thuốc thực vật là các hệ thống đa thành phần dự kiến sẽ không cho thấy hiệu quả của các hợp chất hóa học cụ thể, hoặc hoạt chất nhận dạng. Không có dữ liệu về dược động học trong các báo cáo đánh giá EMA về V. vinifera và V. agnus-castus, khi sử dụng thiết lập tốt.
Ngoài ra, hướng dẫn của FDA nêu rõ, có khả năng nhiều hơn một thành phần hóa học trong thuốc thực vật hoặc các thành phần hoạt động có thể không được xác định; Tiêu chuẩn trong nghiên cứu tính khả dụng và dược động học trong cơ thể để đo nồng độ máu hoặc nước tiểu của các vi khuẩn hoạt động hoặc các chất chuyển hóa hoạt động có thể thực hiện khó khăn hoặc không thể thực hiện. Do đó, thiếu sót của dữ liệu dược động học có thể được chấp nhận. Tuy nhiên, giải thích các tương tác thuốc được yêu cầu khi xem xét antistax và prefemin.
4.3. Kiểm soát chất lượng thuốc thảo dược
Tại EU, để đảm bảo chất lượng thuốc thô, nguyên liệu thực vật được chế biến theo hướng dẫn về thực hành nông nghiệp và thu gom tốt (GACP) cho các nguyên liệu ban đầu có nguồn gốc thảo dược. Trong hướng dẫn của FDA, nguyên liệu thực vật cũng được xử lý theo GACP. Ngoài ra, nguyên liệu thực vật từ các trang trại hoặc trang trại đại diện rất quan trọng để sản xuất các chất thuốc lâm sàng cho nhiều nghiên cứu giai đoạn 3.
Nguyên liệu ban đầu của Veregen và Fulyzaq phải được thu thập tại các địa điểm cụ thể. GACP tự áp đặt được xuất bản bởi Hiệp hội các nhà sản xuất thuốc Kampo (JKMA) tại Nhật Bản. Bước đầu trong việc đảm bảo chất lượng các sản phẩm tự nhiên là sử dụng nguyên liệu từ nguồn gốc phù hợp (và đúng nguồn). Do đó, nó được nêu rõ trong JP17 Điều 4 của Quy tắc chung về dược phẩm thô với nguồn gốc của thuốc thô là một trong các tiêu chí được chấp nhận.
Trong đánh giá về Antistax, yêu cầu xác định nguồn gốc nguyên liệu thực vật và giải thích lý do không xác định được yếu tố di truyền. Cùng với sự tiến bộ gần đây trong kỹ thuật phân tử sinh học và tích lũy thông tin di truyền trên thực vật, phương pháp phân biệt dược phẩm thô dựa trên kiểu gen đã được thiết lập. Không giống như hình thái và các phương pháp khác dựa trên các đặc điểm kiểu hình, các phương pháp kiểu gen không bị ảnh hưởng bởi các yếu tố môi trường. Ngoài ra, các phương pháp có một số lợi thế: không cần chuyên môn và kỹ năng chuyên môn để phân loại trong khi kết quả khách quan dễ dàng thu được. Thử nghiệm độ tinh khiết trên các loại thuốc thô sử dụng “thông tin di truyền” đã được liệt kê là “thông tin chung” kể từ “Bổ sung I Phiên bản JP15”. Trong Hướng dẫn về chất lượng sản phẩm thuốc thảo dược / sản phẩm dược liệu cổ truyền của EMA, phân loại di truyền không được đề cập trong việc xác định nguồn gốc nguyên liệu. Tuy nhiên, hướng dẫn của FDA khuyến khích phát triển phương pháp phân loại di truyền [14]. Trong trường hợp của Veregen, thông tin di truyền được sử dụng như một trong những tiêu chí nhận dạng nguồn gốc nguyên liệu thực vật. Từ quan điểm đảm bảo chất lượng, thông tin di truyền sẽ được sử dụng nhiều hơn để xác định nguồn nguyên liệu thực vật trong tương lai.
Bởi vì chiết xuất thảo dược là hệ thống đa thành phần và toàn bộ chiết xuất thảo dược được coi là hoạt chất, kiểm soát chất lượng cho toàn bộ chiết xuất thảo dược là bắt buộc. Về tiêu chuẩn và kiểm tra các phương pháp chiết xuất thảo dược, “Hướng dẫn ứng dụng cho các sản phẩm chiết xuất thuốc thô OTC không phải Kampo” tại Nhật Bản được so sánh với “Hướng dẫn về các thông số kỹ thuật của EMA: hướng dẫn về thông số kỹ thuật: quy trình thử nghiệm và tiêu chí chấp nhận các chất thảo dược, chế phẩm thảo dược”. Các tiêu chí được đặt ra trong các tiêu chuẩn và phương pháp thử nghiệm của chiết xuất thảo dược nói chung là tương tự nhau tại Nhật Bản, Mỹ và châu Âu (EU).
Tuy nhiên, để quản lý toàn bộ chiết xuất thảo dược, cân bằng khối lượng và xét nghiệm sinh học ở Mỹ và trích xuất nội dung ở Nhật Bản dành riêng cho các quốc gia tương ứng. Trong báo cáo đánh giá của Veregen, các thử nghiệm sinh học đã được thảo luận như sau: thử nghiệm sinh học có thể được sử dụng kết hợp với thiết lập các thông số kỹ thuật hóa học, sản xuất và kiểm soát (CMC) để so sánh sự giống nhau của nguyên liệu thực vật khi thêm giống mới, thay đổi nhà cung cấp giống đã sử dụng trước đó, hoặc thực hiện các thay đổi sản xuất khác. Một cách tiếp cận toàn diện hơn, chẳng hạn như kết hợp cùng lúc hoạt động sinh học và thông số kỹ thuật CMC sẽ được ưu tiên hơn là chỉ với các thông số kỹ thuật CMC. Các loại thử nghiệm sinh học mong muốn nhất sẽ bao gồm những loại có khả năng tương quan giữa hoạt tính sinh học của thuốc với tác dụng lâm sàng.
Ngoài ra, trong đánh giá của Fulyzaq, khả năng phát triển một thử nghiệm dược lý trong ống nghiệm như là một thử nghiệm sinh học để kiểm soát chất lượng đã được thảo luận. Cuối cùng, yêu cầu đánh giá về khả năng thiết lập một thử nghiệm sinh học có liên quan đến lâm sàng để đủ điều kiện thay đổi sản xuất trong tương lai khi cấp phép. Trong tương lai, nếu có bất kỳ tính khả thi nào trong thử nghiệm sinh học trong ống nghiệm có thể tương quan hoạt động sinh học của chiết xuất thảo dược với hiệu quả lâm sàng, thử nghiệm sinh học là tiêu chuẩn và phương pháp thử nghiệm chiết xuất thảo dược có thể là một trong những lựa chọn để kiểm soát chất lượng để đánh giá sự tương đương chất lượng khi thay đổi phương pháp sản xuất hoặc để đảm bảo nhất quán chất lượng.
4.4. Các vấn đề trong phát triển thuốc thảo dược
Mười năm đã trôi qua kể từ khi xuất bản “Hướng dẫn ứng dụng cho các thuốc thảo dược cổ truyền phương Tây làm thuốc OTC”, chỉ có hai sản phẩm được phê duyệt là thuốc OTC tại Nhật Bản. Một trong những lý do có thể là người nộp đơn không hiểu các gói dữ liệu phù hợp cho các ứng dụng. Trong đánh giá các loại thuốc thảo dược phương Tây, vấn đề chính là chỉ định phù hợp của các sản phẩm thảo dược phương tây như thuốc OTC tại Nhật Bản và quy định hiện hành ởnước ngoài. Như đã thảo luận ở trên, có nhiều vấn đề với hiệu quả và chất lượng tương đương, bao gồm sự thao túng dữ liệu thử nghiệm lâm sàng và sản xuất các sản phẩm ứng dụng thay đổi sau thử nghiệm lâm sàng. Để phát triển hiệu quả các loại thuốc thảo dược phương Tây, ứng viên nên cân nhắc những vấn đề này trước khi tiếp cận cơ quan quản lý.
5. Kết Luận
Tại Nhật Bản, kể từ khi xuất bản Hướng dẫn ứng dụng cho các thuốc thảo dược cổ truyền phương Tây làm thuốc OTC năm 2007, hai loại dược phẩm cổ truyền châu Âu, chiết xuất V. vinifera và V. agnus-castus chiết xuất, đã được phê duyệt là thuốc OTC tại Nhật Bản. Thật khó để mô tả tất cả các quy định, bởi vì chúng tôi muốn tập trung vào thuốc thảo dược cụ thể. So sánh các quy định của Nhật Bản với quy định của EU và Hoa Kỳ, khái niệm quy định về thuốc thảo dược có vẻ giống nhau giữa Nhật Bản, EU và Mỹ. Để cải thiện sức khỏe cộng đồng, chúng tôi hy vọng rằng, thông tin quy định về các sản phẩm thảo dược cổ truyền ở Nhật Bản sẽ góp phần giải quyết nhiệm vụ đầy thách thức trong việc điều tiết các sản phẩm thảo dược cổ truyền trên toàn thế giới.
Yhocvn.net/Theo Tạp chí thử nghiệm ngày nay
Chưa có bình luận.
