Ung thư gan là loại ung thư phổ biến đứng ở vị trí top 6 trên toàn thế giới. Đáng nói hơn, Việt Nam luôn nằm trong top 10 nước có tỉ lệ tử vong do ung thư gan cao nhất trên thế giới. (Theo: Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries). Viêm gan mạn tính do virus HBV và HCV có tỉ lệ lưu hành cao ở Việt Nam đồng thời chiếm tỉ lệ lớn trong các nguyên nhân dẫn đến xơ hóa gan – ung thư gan. Với tình hình trên, việc tầm soát ung thư gan, đánh giá chức năng gan nhằm điều trị và điều chỉnh lối sống, cách sinh hoạt luôn là điều được phần lớn người Việt Nam quan tâm.
Bệnh gan mạn tính hiện nay vẫn là gánh nặng và có số người tử vong cao trên toàn cầu. Chẩn đoán sớm rất quan trọng để ngăn chặn bệnh tiến triển thành xơ gan, ung thư biểu mô tế bào gan và cuối cùng là tử vong. Hiện nay, có nhiều phương pháp được sử dụng để đánh giá xơ hóa gan như sinh thiết gan, đo độ đàn hồi gan và các dấu ấn sinh học. Tuy nhiên, những hạn chế của các phương pháp này bao gồm xâm lấn, thiết bị đắt tiền, yêu cầu kỹ thuật viên lành nghề, thời gian chờ đợi lâu. M2BPGi (Mac-2 binding protein glycosylation isomer ) là dấu ấn sinh học mới dùng đánh giá xơ hóa gan. Dấu ấn này dùng chẩn đoán xơ hóa trong bệnh lý viêm gan B, C mạn tính, gan thấm mỡ không do rượu và những bệnh gan khác cũng như tiên đoán nguy cơ ung thư gan.
Để đáp ứng việc kiểm tra nhanh ung thư gan, các Bác sĩ thường lựa chọn xét nghiệm aFP. Sau khi có được giá trị aFP kèm theo 1 vài chỉ số xét nghiệm khác và các thông tin cần thiết của Bệnh nhân, Bác sĩ sẽ dựa vào đó để có những đánh giá chung nhất. Để theo dõi, điều trị bệnh nhân viêm gan B, C mạn tính, Bác sĩ cho kiểm tra nồng độ HBV-DNA cũng như men gan, HBsAg, HbeAg,…thường xuyên. Tuy nhiên, sự ra đời của dấu ấn (marker) mới liên quan đến xơ gan – ung thư gan là M2BPGi đã mang đến 1 lựa chọn tuyệt vời hơn cho các Bác sĩ, Bệnh nhân.
M2BPGi là gì?
M2BPGi (Mac-2 Binding Protein Glycosylation isomer) được sinh ra từ rất sớm khi tế bào gan có sự biến đổi khác thường, đặc biệt là ở những tế bào gan của người bị viêm gan mạn tính.
Tế bào gan bị tổn thương, biến đổi dần dần sẽ trở thành xơ hóa gan. Lưu ý ở đây là khi gan còn khả năng phục hồi tốt được gọi là “gan còn bù”. Tuy nhiên khi bị tổn thương lâu dài, liên tục và không có tiến triển gì trong việc điều trị, gan dần dần sẽ vào trạng thái “mất bù” và sẽ chuyển thành xơ hóa gan rồi tiến triển thành ung thư gan.
Mức độ xơ hóa gan được chia thành F0/1 – F2 – F3 – F4, trong đó người bình thường sẽ được đánh giá là F0/1, chỉ cần có sự thay đổi nhỏ dẫn đến F2, giá trị M2BPGi sẽ thay đổi rõ rệt. Trong nhiều nghiên cứu khoa học, đã có các dẫn chứng cho thấy ở những bệnh nhân viêm gan B, C mạn tính, khi giá trị M2BPGi tăng cao sẽ rất sớm dẫn đến ung thư gan. Các số liệu trong nghiên cứu đều cho thấy M2BPGi là trị số rất đáng tin cậy trong việc chẩn đoán sớm ung thư gan.
Bảng sau đây là so sánh giữa M2BPGi và một vài phương pháp tầm soát ung thư – kiểm tra độ xơ hóa gan khác, dựa trên các tiêu chí cơ bản:
Bệnh gan gây ra 2 triệu ca tử vong trên toàn cầu, trong đó 1 triệu ca do xơ gan và 1 triệu ca do viêm gan virus và ung thư biểu mô tế bào gan (1). Ngoài ra còn có mối liên hệ phức tạp giữa bệnh viêm gan siêu vi và bệnh gan. Đáng lưu ý, gánh nặng toàn cầu về ung thư gan và xơ gan đã tăng lên từ năm 2012 đến năm. Viêm mạn tính xảy ra trong quá trình nhiễm viêm gan B (HBV) và C (HCV), dẫn đến tốn thương gan và sau đó xơ hóa gan. Điều này làm giảm chức năng gan và cuối cùng có thể tiến triển thành xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan.
Chẩn đoán và điều trị sớm có thể ngăn chặn sự tiến triển của viêm gan mạn tính đến xơ hóa gan, xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan. Hiện tại, với thuốc kháng vi-rút tác dụng trực tiếp cho tất cả các kiểu gen đã cho thấy hiệu quả cao trong điều trị HCV (3) và cũng có thuốc kháng vi-rút để điều trị HBV (4). Những điều này đã chứng minh hiệu quả rõ ràng để định hướng các chiến lược điều trị bệnh tốt hơn. Cần có nhiều công cụ hơn để giải quyết các đánh giá ban đầu về bệnh gan và quản lý lâu dài bệnh nhân xơ gan.
Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan
1.Sơ lược các phương pháp đánh giá xơ hóa gan hiện nay:
Hiện nay, có nhiều phương pháp được sử dụng để đánh giá xơ hóa gan, trong đó sinh thiết gan được coi là tiêu chuẩn vàng. Tuy nhiên, đây là một thủ thuật xâm lấn và không khả thi để thực hiện sinh thiết lặp lại, đặc biệt ở những bệnh nhân giai đoạn nặng (> F3), cần đánh giá 3-6 tháng một lần. Nó cũng khó được chấp nhận ở những bệnh nhân bệnh giai đoạn đầu, vì những bệnh nhân này nhìn chung khỏe mạnh mà không có triệu chứng đáng kể. Bên cạnh việc xâm lấn, sinh thiết gan dễ xảy ra sai sót khi lấy mẫu và sự không thống nhất giữa các chuyên gia đọc kết quả. Có những trường hợp hiếm gặp nhưng có thể xảy ra, sinh thiết gan cũng có thể dẫn đến các biến chứng đe dọa tính mạng và gây đau cho 40% bệnh nhân.
Bên cạnh sinh thiết gan, các phương pháp đo độ đàn hồi như đo độ đàn hồi thoáng qua, đo độ đàn hồi cộng hưởng từ và đo độ đàn hồi dựa trên siêu âm được sử dụng để đánh giá các giai đoạn xơ hóa của gan. Tuy nhiên, phương pháp đo độ đàn hồi có những hạn chế của nó, không chính xác ở bệnh nhân béo phì, bệnh nhân cố trướng, bệnh nhân không hợp tác nhịn thở và đòi hỏi kỹ năng vận hành cao.
Các dấu ấn sinh học huyết thanh như loại III-procollagen-N-peptide, lincRNA-p21, axit hyaluronic (HA), APRI, FiB4, có độ đặc hiệu kém để phân biệt giữa giai đoạn sớm và giai đoạn trung gian của xơ hóa. Một số dấu ấn sinh học cũng có thể bị ảnh hưởng bởi các bệnh khác, chang hạn như lượng thức ăn gây tăng HA. Ngoài ra, mức lincRNA-p21 không tương quan với các dấu hiệu của sự nhân lên của virus, tình trạng viêm gan, chức năng gan và do đó không đặc hiệu cho gan. Những thiếu sót này hạn chế ứng dụng lâm sàng của chúng.
2. Những thách thức và tỷ lệ mắc bệnh gan ở Việt Nam hiện nay
Việt Nam có tỷ lệ nhiễm HBV và HCV cao thể hiện ở tỷ lệ kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg) là 8,8% -19,0% và tỷ lệ kháng thể kháng HCV cao 1,0% -3,3%. Ở miền Trung và miền Nam Việt Nam, xơ gan được tìm thấy ở 30% -40% bệnh nhân HBC và HCV mãn tính và tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan tăng từ năm 2010 đến năm 2016. 31,2% và 19,2% bệnh nhân bệnh gan tại thành phố Hồ Chí Minh dương tính với HBV và HCV tương ứng, cho thấy những virus này là tác nhân gây bệnh gan quan trọng ở thành phố này. Người ta ước tính rằng tỷ lệ tử vong và ung thư biểu mô tế bào gan liên quan đến HBV sẽ tăng lên lần lượt là 25.000 và 40.000 vào năm 2025. Tỷ lệ mắc bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu là 73,3% ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 tại Việt Nam.
Hiện nay, các chương trình phòng chống và kiểm soát HBV cần được hỗ trợ nhiều hơn để giải quyết căn bệnh này. Người ta cũng ước tính rằng 65% và 18% trường hợp ung thư biểu mô tế bào gan là do HBV và HCV, tương ứng ở Đông Nam Á. Gánh nặng chăm sóc sức khỏe là rất lớn và phát hiện sớm là chìa khóa để mang lại cả chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân và quản lý ngân sách chăm sóc sức khỏe. Ở Việt Nam, nam giới cũng uống nhiều rượu bia. Những yếu tố này đã khiến ung thư gan trở thành nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do ung thư ở Việt Nam. Thống kê về ung thư toàn cầu năm 2018 cho thấy Việt Nam có tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan cao thứ 4 trên thế giới, sau Mông Cổ, Ai Cập và Gambia. Hầu hết bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan được chan đoán ở giai đoạn nặng, dẫn đến việc điều trị tốn kém và là một vấn đề kinh tế lớn đối với Việt Nam.
Vì vậy, việc chẩn đoán xơ hóa gan ở giai đoạn sớm là cấp thiết để ngăn ngừa tiến triển thành xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan. Tuy nhiên, những thiếu sót của các phương pháp đánh giá gan nói trên đã gây trở ngại cho việc tầm soát và theo dõi sớm bệnh gan ở Việt Nam và cần phải có một phương pháp kinh tế hơn và hiệu quả hơn.
Ứng dụng M2BPGi trong quản lý bệnh gan
A.M2BPGi là gì?
Năm 2013, đồng phân glycosyl hóa protein liên kết Mac-2 (M2BPGi) được Kuno và cộng sự lần đầu tiên mô tả như một dấu ấn sinh học không xâm lấn để đánh giá xơ hóa. Nồng độ M2BPGi huyết thanh tương quan với giai đoạn xơ hóa gan và độ cứng của gan.
Gan xơ hóa làm thay đổi chuỗi đường M2BP, sau khi gắn kết glycosylation tạo thành M2BPGi, mức độ M2BPGi này tương quan đáng kể với sự tiến triển của xơ hóa gan. Các xét nghiệm định lượng của M2BP huyết thanh với các cấu trúc chuỗi đường biến đổi đặc hiệu xơ hóa, nghĩa là M2BPGi, đã được phát triển, đánh giá và phê duyệt cho sử dụng lâm sàng tại Nhật Bản . M2BPGi được phát hiện bằng cách sử dụng mối liên kết lectin gọi là WFA. Một xét nghiệm tự động đo nồng độ M2BPGi huyết thanh, dùng 10 ^L huyết thanh , trong thời gian 17 phút cho kết quả. Thử nghiệm M2BPGi (Sysmex Corp, Hyogo, Nhật Bản) với cut-off nhỏ hơn 1 là âm tính. M2BPGi được áp dụng vào thực hành dự đoán nguy cơ Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) tại Khoa Tiêu hóa và Gan mật, Bệnh viện Hội Chữ Thập Đỏ Musashino, Nhật Bản.
Trong công trình nghiên cứu cho thấy, nồng độ M2BPGi thay đổi theo các độ xơ hóa gan F0-1, F2 và >F3 tương đương FibroScan. M2BPGi áp dụng phát hiện sớm xơ hóa gan, dùng theo dõi điều trị trong viêm gan B, C mạn tính và gan thấm mỡ không do rượu.
Nhiều công trình nghiên cứu ở Trung Quốc, Hàn Quốc, Nhật Bản, Đài Loan và Mỹ đã chứng minh tính hữu ích của M2BPGi trong việc quản lý bệnh nhân tốt hơn. Những nghiên cứu này đã đề cập đến những cân nhắc tương tự trong việc phát triển và tìm ra các công cụ tốt hơn để quản lý bệnh gan. Trong nghiên cứu được báo cáo, M2BPGi đã được chứng minh là hữu ích trong việc kiểm tra sức khỏe của dân số nói chung về bệnh gan, xác định giai đoạn xơ hóa gan và như một chất thay thế để xác định đáp ứng với liệu pháp kháng vi-rút. Phần lớn các nghiên cứu tập trung vào căn nguyên cụ thể trong quần thể bệnh nhân bệnh gan. Phần lớn dữ liệu được lấy từ dân số Châu Á, có thử nghiệm rộng rãi về các nguyên nhân gây bệnh gan liên quan đến viêm gan vi rút. Trong cách sử dụng hiện tại, M2BPGi thích hợp cho việc xét nghiệm bệnh gan rộng rãi trong cộng đồng người dân Việt Nam bằng phương pháp xét nghiệm máu đơn giản. Điều này cho phép bệnh nhân ở các tỉnh xa được tiếp cận sớm với các dịch vụ y tế để quản lý bệnh tốt hơn, nơi chưa có các thiết bị chuyên dụng để đánh giá gan.
Các ứng dụng M2BPGi
l. Ứng dụng của M2BPGi trong Viêm gan B mãn tính.
Nồng độ M2BPGi ở bệnh nhân viêm gan B mãn tính tăng lên khi quá trình xơ hóa gan tiến triển. Giá trị M2BPGi trung bình trong các giai đoạn xơ hóa mô học 1, 2, 3 và 4 lần lượt là 0,26-0,9; 0,34-1,4 ; 0,57-1,65; và 1,21-3,1. M2BPGi thấp hơn đáng kể ở những bệnh nhân bị viêm gan B mãn tính so với những bệnh nhân bị viêm gan C mãn tính . Vì vậy, cần điều chỉnh ngưỡng M2BPGi để chẩn đoán xơ hóa gan, xem xét căn nguyên của nó.
2. M2BPGi trong dự đoán HCC ở bệnh nhân viêm gan B mạn
Trong các nghiên cứu cắt ngang kiểm tra mối liên quan của M2BPGi với ung thư biểu mô tế bào gan, mức độ M2BPGi ở những bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan cao hơn đáng kể so với những người không bị ung thư biểu mô tế bào gan. Khi đánh giá sự hiện diện hoặc vắng mặt của HCC sau khi các giai đoạn xơ hóa được điều chỉnh, không tìm thấy sự khác biệt về mức độ M2BPGi, được coi là phản ánh khả năng gây ung thư của nó do sự tiến triển của quá trình xơ hóa. Các nghiên cứu quan sát dọc đã báo cáo rằng những bệnh nhân có mức M2BPGi >0,71-2,0 có nguy cơ phát triển HCC cao. Khi xem xét nguy cơ sinh ung thư, cần xem xét sự hiện diện hay không điều trị. Mức M2BPGi giảm khi điều trị nucleotide / nucleoside analogue (NA) . Do đó, cần giảm ngưỡng khi đánh giá mức độ M2BPGi trong quá trình điều trị NA, vì mức độ M2BPGi giảm khi cải thiện tình trạng xơ hóa và viêm. Mức M2BPGi > 1,2 trong khi điều trị NA có liên quan đến sinh ung thư và tiên lượng bệnh viêm gan B mãn tính , và ngưỡng này có xu hướng thấp hơn so với các trường hợp không điều trị.
3. Mức độ M2BPGi dự đoán gan xơ và phát triển ung thư ở bệnh viêm gan C mãn tính
M2BPGi được phát triển như một dấu ấn sinh học sử dụng huyết thanh của bệnh nhân viêm gan C mạn tính và hiện đang được sử dụng rộng rãi để chan đoán xơ hóa gan trong viêm gan C mãn tính. Nhiều nghiên cứu đã so sánh độ chính xác chẩn đoán của M2BPGi với độ chính xác của sinh thiết gan trong việc xác định giai đoạn xơ hóa gan. Giá trị trung bình của M2BPGi trong các giai đoạn xơ hóa mô học 1, 2, 3 và 4 lần lượt là 0,88-2,23, 1,81-3,86, 2,3-3,53 và 3,12-7,86. Trong mọi trường hợp, mức M2BPGi tăng lên khi quá trình xơ hóa gan tiến triển, điều này khẳng định công dụng của M2BPGi trong chẩn đoán xơ hóa gan trong bệnh viêm gan mãn tính C. Xơ hóa gan là một yếu tố nguy cơ sinh ung thư ở bệnh viêm gan C. Do đó, M2BPGi dự đoán sự phát triển của ung thư biểu mô tế bào gan (HCC). Trong các nghiên cứu về chất sinh ung thư, M2BPGi >4.0 cho thấy nguy cơ phát triển HCC cao.
Một ưu điểm khác của M2BPGi là nó có thể được đo nhiều lần và dễ dàng. Sự gia tăng mức M2BPGi theo thời gian có liên quan đến nguy cơ HCC . Mức M2BPGi cao cũng tương quan với tiên lượng của bệnh viêm gan C mạn tính . Một phân tích tổng hợp đã xác nhận tiện ích của M2BPGi trong chan đoán xơ hóa và dự đoán nguy cơ HCC.
2. Ứng dụng của M2BPGi trong viêm gan C mạn tính sau khi đáp ứng virus kéo dài (SVR)
Trong các nghiên cứu gần đây, một số bệnh nhân đã đạt được đáp ứng virus kéo dài khi điều trị bằng thuốc kháng vi-rút tác dụng trực tiếp (DAA), M2BPGi giảm nhanh chóng trong quá trình điều trị DAA theo sự cải thiện của tình trạng viêm hoặc mức ALT. M2BPGi cũng tăng trong thời kỳ ton thương gan cấp tính. Trong các nghiên cứu kiểm tra nguy cơ phát triển HCC sau đáp ứng virus kéo dài, M2BPGi ở SVR 1,0-2,0, thấp hơn so với khi nhiễm vi rút viêm gan C liên tục, cho thấy nguy cơ gây ung thư.
4. Ứng dụng của M2BPGi trong bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu bia (Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)
Ứng dụng của M2BPGi để chẩn đoán xơ hóa gan trong NAFLD đã được báo cáo. Giá trị M2BPGi trung bình ở giai đoạn xơ hóa mô học 1, 2, 3 và 4 lần lượt là 0,62-0,71, 0,7-1,17, 1,2-1,57 và 1,6-2,96, và mức độ M2BPGi tăng lên theo sự tiến triển của xơ hóa gan. Mức M2BPGi có độ chính xác chẩn đoán xơ hóa cao hơn điểm xơ hóa FIB-4 hoặc NAFLD . Ngưỡng M2BPGi để chẩn đoán xơ hóa gan giữa viêm gan C mãn tính và NAFLD, ngưỡng dự đoán F3-4 trong NAFLD thấp hơn ngưỡng dự đoán F3-4 trong viêm gan C mãn tính; do đó, cần phải xem xét bệnh lý gan tiềm ẩn khi giải thích kết quả M2BPGi để chẩn đoán xơ hóa gan. Mặc dù FIB-4 được sử dụng để chẩn đoán xơ hóa gan trong NAFLD, nhưng độ chính xác chẩn đoán của nó là không đủ. Trong một nghiên cứu so sánh mức độ M2BPGi và FIB-4, ngưỡng tối ưu của FIB-4 tăng lên theo tuổi, trong khi ngưỡng của M2BPGi không thay đổi; Phát hiện này chỉ ra rằng M2BPGi có tiềm năng cao trong việc sàng lọc xơ hóa nâng cao ở những quần thể lớn.
Kết luận
M2BPGi là dấu ấn sinh học mới có nhiều thuận lợi trong ứng dụng lâm sàng. Đây là kỹ thuật đơn giản, cho kết quả nhanh, chính xác giúp người bác sĩ lâm
sàng xác định được mức độ xơ hóa gan, tiên lượng bệnh và dư đoán ung thư gan. Ở những nước đang phát triển, tỉ lệ bệnh gan cao, M2BPGi hy vọng sẽ là công cụ đắc lực giúp quản lý bệnh tốt, giảm nguy cơ biến chứng và tử vong cho bệnh nhân.
PGS.TS.BS. Phạm Thị Thu Thủy
Chưa có bình luận.
