Tienam, kháng sinh imipenem, thuốc bột tiêm phổ diệt khuẩn rộng

TIENAM là chất ức chế mạnh sự tổng hợp vách tế bào vi khuẩn và có tác dụng diệt khuẩn trên một phổ rộng các tác nhân gây bệnh, cả gram dương và gram âm, cả ưa khí và kỵ khí.

Thành phần: Imipenem, cilastatin Na.

Trình bày: lọ bột tiêm truyền tĩnh mạch

Dược lực học

Cùng các cephalosporin và penicillin thế hệ mới, TIENAM có phổ hoạt tính rộng chống các vi khuẩn gram âm nhưng là thuốc duy nhất vẫn giữ hoạt tính cao chống vi khuẩn gram dương, trước đây hoạt tính này chỉ có ở các kháng sinh beta-lactam hoạt phổ hẹp của các thế hệ đầu. Phổ hoạt tính của TIENAM bao gồm Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis và Bacteroides fragilis, một nhóm nhiều các tác nhân sinh bệnh khó giải quyết, thường kháng với các kháng sinh khác.

TIENAM tránh được bị giáng hóa bởi enzym beta-lactamase của vi khuẩn, điều này khiến thuốc có hiệu quả chống lại với một tỷ lệ cao các vi sinh vật như Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., và Enterobacter spp., là nhóm đề kháng tự nhiên với phần lớn các kháng sinh họ beta-lactam.

Phổ kháng khuẩn của TIENAM rộng hơn phổ của bất kỳ kháng sinh nào đã được nghiên cứu và bao gồm gần như mọi tác nhân gây bệnh có ý nghĩa trên lâm sàng. Các vi sinh vật mà TIENAM thường có tác dụng trong phòng xét nghiệm (in vitro) bao gồm:

Vi khuẩn ưa khí gram âm

Achromobacter spp. Acinetobacter spp. (tên cũ là Mima-Herellea), Aeromonas hydrophila, Alcaligenes spp. Bordetella bronchicanis. Bordetella bronchiseptica. Bordetella pertussis. Brucella melitensis. Burkholderia pseudomallei (tên cũ là Pseudomonas pseudomallei). Burkholderia stutzeri (tên cũ là Pseudomonas stutzeri). Campylobacter spp. Capnocytophaga spp. Citrobacter spp. Citrobacter freundii. Citrobacter koseri (tên cũ là Citrobacter diversus). Eikenella corrodens. Enterobacter spp. Enterobacter aerogenes. Enterobacter agglomerans. Enterobacter cloacae. Escherichia coli. Gardnerella vaginalis. Haemophilus ducreyi. Haemophilus influenzae (bao gồm các chủng sản xuất beta-lactamase). Haemophilus parainfluenzae. Hafnia alvei. Klebsiella spp. Klebsiella oxytoca. Klebsiella ozaenae. Klebsiella pneumoniae. Moraxella spp. Morganella morganii (tên cũ là Proteus morganii). Neisseria gonorrhoeae (bao gồm các chủng sản xuất penicillinase). Neisseria meningitidis. Pasteurella spp. Pasteurella multoacida. Plesiomonas shigelloides. Proteus spp. Proteus mirabilis. Proteus vulgaris. Providencia spp. Providencia alcalifaciens. Providencia rettgeri (tên cũ là Proteus rettgeri). Providencia stuartii. Pseudomonas spp.**Pseudomonas aeruginosa. Pseudomonas fluorescens. Pseudomonas putida. Salmonella spp. Salmonella typhi. Serratia spp. Serratia proteamaculans (tên cũ là Serratia liquefaciens). Serratia marcescens. Shigella spp. Yersinia spp. (tên cũ là Pasteurella). Yersinia enterocolitica. Yersinia pseudotuberculosis. ** Stenotrophomonas maltophilia (tên cũ là Xanthomonas maltophilia, hoặc Pseudomonas maltophilia) và một số chủng của Burkholderia cepacia (tên cũ là Pseudomonas cepacia) thường không nhạy với TIENAM.

Vi khuẩn ưa khí gram dương

Bacillus spp. Enterococcus faecalis. Erysipelothrix rhusiopathiae. Listeria monocytogenes. Nocardia spp. Pediococcus spp. Staphylococcus aureus (bao gồm các chủng sản xuất penicillinase). Staphylococcus epidermidis (bao gồm các chủng sản xuất penicillinase). Staphylococcus saprophyticus. Streptococcus agalactiae. Streptococcus Nhóm C. Streptococcus Nhóm G. Streptococcus pneumoniae. Streptococcus pyogenes. Streptococci nhóm viridans (bao gồm các chủng alpha và gamma làm tan máu)

Enterococcus faecium và Staphylococci kháng methicillin không nhạy với TIENAM

Vi khuẩn kỵ khí gram âm

Bacteroides spp. Bacteroides distasonis. Bacteroides fragilis. Bacteroides ovatus. Bacteroides thetaiotaomicron. Bacteroides uniformis. Bacteroides vulgatus. Bilophila wadsworthia. Fusobacterium spp. Fusobacterium necrophorum. Fusobacterium nucleatum. Porphyromonas asaccharolytica (tên cũ là Bacteroides asaccharolyticus). Prevotella bivia (tên cũ là Bacteroides bivius). Prevotella disiens (tên cũ là Bacteroides disiens).Prevotella intermedia (tên cũ là Bacteroides intermedius). Prevotella melaninogenica (tên cũ là Bacteroides melaninogenicus). Veillonella spp. Vi khuẩn kỵ khí gram dương. Actinomyces spp. Bifidobacterium spp. Clostridium spp. Clostridium perfringens. Eubacterium spp. Lactobacillus spp. Mobiluncus spp. Microaerophilic streptococcus. Peptococcus spp. Peptostreptococcus spp. Propionibacterium spp. (bao gồm P. acnes)

Loại khác

Mycobacterium fortuitum. Mycobacterium smegmatis

Các thử nghiệm trong phòng thí nghiệm (in vitro) cho thấy imipenem có tác dụng hiệp đồng với kháng sinh aminoglycosid đối với một số chủng của Pseudomonas aeruginosa.

Dược động học

IMIPENEM

Trên người tình nguyện khỏe mạnh, TIENAM truyền tĩnh mạch trong 20 phút, nồng độ imipenem trong huyết tương đạt đến mức tối đa ở khoảng 12-20mcg/mL với liều 250 mg, 21-58mcg/mL với liều 500 mg, và 41-83mcg/mL với liều 1000 mg. Mức huyết tương tối đa trung bình của imipenem với các liều 250 mg, 500 mg và 1000 mg tương ứng là 17, 39, và 66mcg/mL. Ở những liều này, mức huyết tương có hoạt tính kháng sinh của imipenem giảm xuống dưới 1mcg/mL hoặc thấp hơn trong 4 đến 6 giờ sau khi truyền.

Thời gian bán hủy ở huyết tương của imipenem là 1 giờ. Xấp xỉ 70% lượng kháng sinh thu nhận nguyên vẹn trong nước tiểu trong vòng 10 giờ, và không còn phát hiện được sự bài tiết thuốc qua nước tiểu nữa. Nồng độ imipenem trong nước tiểu vượt quá 10mcg/mL cho tới 8 giờ sau khi sử dụng liều 500 mg TIENAM.

Phần còn lại của liều kháng sinh thu nhận được ở nước tiểu dưới dạng các chất chuyển hóa phi hoạt tính kháng khuẩn, và về cơ bản không có sự đào thải imipenem qua phân.

Không thấy có sự tích lũy imipenem trong huyết tương hay nước tiểu với các chế độ liều TIENAM dùng với tần suất 6 giờ một lần ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Sử dụng đồng thời TIENAM với probenecid làm tăng không đáng kể mức huyết tương và thời gian bán hủy ở huyết tương của imipenem. Tỷ lệ thu nhận trong nước tiểu của imipenem hoạt tính (không chuyển hóa) giảm xuống còn xấp xỉ 60% liều khi sử dụng TIENAM  cùng với probenecid.

Khi sử dụng riêng một mình, imipenem được chuyển hóa ở thận bởi dehydropeptidase-I. Tỷ lệ thu nhận ở nước tiểu ở các cá thể trong khoảng 5-40%, mức thu nhận trung bình là 15-20% trong nhiều nghiên cứu.

Tỷ lệ liên kết imipenem vào các protein huyết tương là xấp xỉ 20%.

CILASTATIN

Cilastatin là một chất ức chế đặc hiệu enzyme dehydropeptidase-I, và có tác dụng ức chế có hiệu quả việc chuyển hóa imipenem, do vậy việc sử dụng đồng thời imipenem và cilastatin cho phép đạt được mức kháng vi khuẩn hiệu quả về mặt điều trị ở cả nước tiểu và huyết tương.

Mức cilastatin huyết tương tối đa đạt được sau 20 phút truyền TIENAM tĩnh mạch trong khoảng 21-26 mcg/mL ở liều 250 mg, từ 21-55 mcg/mL ở liều 500 mg, và 56-88 mcg/mL ở liều 1000 mg. Mức huyết tương tối đa trung bình của cilastatin sau các liều 250 mg, 500 mg và 1000 mg tương ứng là 22, 42 và 72 mcg/mL. Thời gian bán hủy trong huyết tương của cilastatin là xấp xỉ 1 giờ. Khoảng 70-80% liều cilastatin thu nhận được không đổi ở trong nước tiểu dưới dạng thuốc mẹ trong thời gian 10 giờ sau khi sử dụng TIENAM. Sau đó không còn thấy xuất hiện cilastatin trong nước tiểu nữa. Xấp xỉ 10% được tìm thấy dưới dạng chất chuyển hóa N-acetyl có hoạt tính ức chế đối với dehydropeptidase tương đương với hoạt tính này của thuốc mẹ. Hoạt lực của dehydropeptidase ở thận nhanh chóng trở lại mức bình thường sau khi đào thải cilastatin ra khỏi hệ tuần hoàn.

Sử dụng đồng thời TIENAM và probenecid làm tăng gấp đôi mức huyết tương và thời gian bán hủy của cilastatin, nhưng không có tác động gì đến tỷ lệ phục hồi của cilastatin trong nước tiểu.

Sự liên kết của cilastatin với protein huyết tương người đạt xấp xỉ 40%.

Chỉ định – Công dụng Tienam bột tiêm

Nhiễm khuẩn ổ bụng, đường hô hấp dưới, phụ khoa, nhiễm khuẩn máu, đường niệu dục, xương & khớp, da & mô mềm, viêm nội tâm mạc. Nhiễm khuẩn hỗn hợp vi khuẩn ưa khí và kỵ khí. Điều trị dự phòng một số nhiễm khuẩn hậu phẫu.

Liều dùng/Hướng dẫn sử dụng thuốc kháng sinh Tienam

Người lớn ≥ 70kg: 1-2 g/ngày, chia 3-4 lần, có thể tăng lên tối đa 4 g/ngày hoặc 50 mg/kg/ngày. Liều ≤ 500 mg, truyền tĩnh mạch trong 20-30 phút, liều > 500 mg, truyền trong 40-60 phút. Người lớn < 70kg &/hoặc suy thận ClCr ≤ 70mL/phút/1.73m2: giảm liều (xem Thông tin kê toa chi tiết của nhà sản xuất). Dự phòng hậu phẫu: truyền IV 1000 mg lúc khởi mê & 1000 mg vào 3 giờ sau đó. Bệnh nhi < 3 tháng tuổi (≥ 1500g): khuyến cáo trường hợp nhiễm khuẩn ngoài hệ TKTW: < 1 tuần tuổi 25 mg/kg mỗi 12 giờ, 1-4 tuần tuổi 25 mg/kg mỗi 8 giờ, 4 tuần-3 tháng tuổi 25 mg/kg mỗi 6 giờ. Trẻ ≥ 3 tháng, < 40kg: 15-25 mg/liều/6 giờ. Không dùng trong viêm màng não.

Quá liều

Hiện chưa có thông tin cho điều trị đặc hiệu các trường hợp sử dụng thuốc kháng sinh TIENAM quá liều. Imipenem-cilastatin natri có thể thẩm phân được. Tuy nhiên, lợi ích của thủ thuật này trong trường hợp quá liều vẫn chưa rõ ràng.

Chống chỉ định

Quá mẫn với thành phần bất kỳ của thuốc.

Thận trọng

Dị ứng chéo 1 phần với kháng sinh họ β-lactam khác, penicillin & cephalosporin. Các phản ứng nặng (kể cả phản vệ) đã được báo cáo. Không khuyến cáo dùng acid valproic/divalproex sodium chung với imipenem. Nếu cần thiết phải dùng Tienam, nên xem xét bổ sung thuốc chống co giật/động kinh khác. Sử dụng cẩn thận ở người bệnh có tiền sử bệnh lý ống tiêu hóa, đặc biệt là viêm đại tràng. Phải nghĩ tới chẩn đoán viêm đại tràng có màng giả ở người bệnh bị tiêu chảy khi dùng kháng sinh. Thận trọng ở bệnh nhân có bệnh hệ TKTW (tổn thương não, động kinh), tổn thương thận. Chỉ dùng trong thai kỳ nếu lợi ích cho mẹ vượt hơn nguy cơ cho bào thai. Imipenem đã được tìm thấy trong sữa mẹ, nếu việc sử dụng Tienam thực sự cần thiết cho mẹ thì mẹ nên ngừng cho con bú khi dùng thuốc. Không dùng cho trẻ bị nhiễm khuẩn TKTW vì nguy cơ co giật, bệnh nhi < 30kg bị rối loạn chức năng thận (creatinine huyết thanh > 2mg/dL).

Sử dụng ở phụ nữ có thai & cho con bú

Phản ứng phụ

Hồng ban, đau, chai tại chỗ, viêm tắc tĩnh mạch. Nổi ban, ngứa, mề đay, hồng ban đa dạng, h/c Stevens-Johnson, phù mạch, nhiễm độc biểu bì hoại tử (hiếm), viêm da bong vảy (hiếm), nhiễm nấm Candida, sốt bao gồm sốt do thuốc và phản ứng phản vệ. Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đổi màu men răng/lưỡi, viêm đại tràng giả mạc. Thay đổi huyết học. Tăng men gan, ảnh hưởng thận, thần kinh, giác quan.

Phản ứng phụ

TIENAM thường được dung nạp tốt. Trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng, TIENAM được phát hiện dung nạp tốt như cefazolin, cephalothin và cefotaxime. Các tác dụng phụ hiếm khi yêu cầu ngừng điều trị và thường nhẹ và thoáng qua; tác dụng phụ nghiêm trọng là rất hiếm. Các phản ứng phụ thường gặp nhất là phản ứng tại chỗ.

Các tác dụng phụ sau đây đã được báo cáo trong quá trình nghiên cứu lâm sàng và kinh nghiệm sau khi tiếp thị.

PHẢN ỨNG VỊ TRÍ: Ban đỏ, đau và tê cứng tại chỗ, viêm tắc tĩnh mạch.

PHẢN ỨNG DỊ ỨNG / DA: Phát ban, ngứa, mày đay, ban đỏ đa dạng, hội chứng Stevens-Johnson, phù mạch, hoại tử biểu bì nhiễm độc (hiếm gặp), viêm da tróc vảy (hiếm gặp), nhiễm nấm Candida, sốt kể cả sốt do thuốc, phản ứng phản vệ.

PHẢN ỨNG GASTROINTESTINAL: Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, nhiễm màu răng và / hoặc lưỡi. Tương tự với hầu như tất cả các kháng sinh phổ rộng khác, viêm đại tràng màng giả đã được báo cáo.

MÁU: Tăng bạch cầu ái toan, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu, bao gồm mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, tăng tiểu cầu và giảm hemoglobin, giảm tiểu cầu và thời gian prothrombin kéo dài đã được báo cáo. Xét nghiệm Coombs trực tiếp dương tính có thể phát triển ở một số người.

CHỨC NĂNG SỐNG: Tăng transaminase huyết thanh, bilirubin và / hoặc phosphatase kiềm huyết thanh; suy gan (hiếm gặp), viêm gan (hiếm) và viêm gan tối cấp (rất hiếm).

CHỨC NĂNG GIA HẠN:Thiểu niệu / vô niệu, đa niệu, suy thận cấp (hiếm gặp). Vai trò của TIENAM đối với những thay đổi trong chức năng thận rất khó đánh giá, vì các yếu tố dẫn đến tăng ure huyết trước thận hoặc suy giảm chức năng thận thường có mặt.

Đã quan sát thấy sự gia tăng creatinin huyết thanh và nitơ urê máu. Nước tiểu đổi màu. Điều này là vô hại và không nên nhầm lẫn với tiểu máu.

HỆ THỐNG THẦN KINH / TÂM LÝ : Dị cảm, bệnh não, kích động và rối loạn vận động. Cũng như với các kháng sinh beta-lactam khác, các tác dụng phụ trên thần kinh trung ương như hoạt động của myoclonic, rối loạn tâm thần, bao gồm ảo giác, trạng thái nhầm lẫn hoặc co giật đã được báo cáo với công thức IV.

CẢM BIẾN ĐẶC BIỆT: Giảm thính lực, biến vị.

BỆNH NHÂN GRANULOCYTOPENIC:Buồn nôn và / hoặc nôn liên quan đến thuốc dường như xảy ra thường xuyên hơn ở những bệnh nhân giảm bạch cầu hạt so với những bệnh nhân không giảm bạch cầu được điều trị bằng TIENAM.

Báo cho bác sĩ hoặc dược sĩ ngay lập tức về bất kỳ điều nào trong số này hoặc bất kỳ triệu chứng bất thường nào khác.

Tương tác thuốc

Làm giảm nồng độ acid valproic khi dùng Imipenem cùng với acid valproic/divalproex sodium. Không dùng với ganciclovir.

Động kinh toàn thể đã được ghi nhận ở người bệnh dùng đồng thời ganciclovir và thuốc kháng sinh Tienam. Không được phối hợp những thuốc này với nhau trừ khi lợi ích điều trị vượt hơn hẳn nguy cơ.

Các trường hợp báo cáo trong y văn cho thấy việc sử dụng các carbapenem bao gồm imipenem cho bệnh nhân đang dùng acid valproic hoặc divalproex sodium đã làm giảm nồng độ acid valproic. Nồng độ acid valproic có thể giảm dưới mức điều trị do kết quả tương tác thuốc này, do đó làm tăng nguy cơ bộc phát cơn co giật/động kinh. Mặc dù chưa rõ cơ chế tương tác thuốc này, dữ liệu từ các nghiên cứu in vitro và nghiên cứu trên động vật gợi ý các carbapenem có lẽ ức chế quá trình thủy phân chất chuyển hóa glucoronide của acid valproic, do đó làm giảm nồng độ acid valproic trong huyết thanhThận trọng lúc dùng

Bảo quản

Điều kiện bảo quản của Tienam bột khô dưới 25°C

Hãng sản xuất MSD