Sử dụng thuốc Glucocorticoid gây bệnh loãng xương: tầm quan trọng và thực trạng

Gluococorticod (GC) đã được coi là loại thuốc lâu đời và cho tới nay vẫn được sử dụng rất hiệu quả do tác dụng chống viêm và ức chế miễn dịch.

Sự mất xương và loãng xương do Glucocorticoid đã được biến đến từ năm 1932, Harvey Cushing đã mô tả một trường hợp đầu tiên bị lún xẹp đốt sống do bệnh loãng xương do sử dụng Gluococorticod.

Tình trạng mất xương do Glucocorticoid có thể xảy ra ngay từ vài tuần đầu sử dụng thuốc, là nguyên nhân hàng đầu gây loãng xương thứ phát. Khối xương có thể mất từ 10 – 51% sau điều trị Glucocorticoid 6 đến 12 tháng và có thể gây gãy xương, vị trí gãy thường gặp là đốt sống và xương sườn, có tới 30% trường hợp bị lún xẹp đốt sống do sử dụng Glucocorticoid kéo dài.

Một số yếu tố khác cũng làm gia tăng tình trạng mất xương và loãng xương do Glucocorticoid là tình trạng mãn kinh, hút thuốc, ít vận động và các bệnh lý như bệnh viêm khớp dạng thấp, bệnh Kahler, các bệnh ung thư máu, bệnh hệ thống (lupus ban đỏ hệ thồng ….), bệnh hen phế quản (tỷ lệ loãng xương do Glucocorticoid là 62%). Cho tới nay không có liều an toàn đối với nguy cơ loãng xương vì thực tế những bệnh nhân dùng liều 5mg hoặc đường khí dung đều có nguy cơ mất xương.

Những bằng chứng mới đây cho thấy có sự liên quan giữa việc sử dụng Glucocorticoid dạng hít với các Marker chu chuyển xương.

Van Staa và CS đã thu thập thông tin của 66 bài báo về mật độ xương (MĐX), và 23 bài về tình trạng gãy xương do loãng xương do sử dụng Glucocorticoid đường uống, thấy có mối liên quan giữa tổng liều Glucocorticoid và liều hàng ngày trong 6 tháng với sự mất xương và tỷ lệ này giảm khi ngừng thuốc.

Nghiên cứu của Klinik Fur Innere Medicin cho thấy sự mất xương chủ yếu ở xương trục và cổ xương đùi, sớm nhất tại vị trí cột sống, tác giả còn nếu rằng với liều 5mg/ngày là nguy cơ mất xương và gẫy xương. Sự mất xương có thể xảy ra ngay từ tuần đầu và tốc độ mất xương nhanh nhất là trong năm đầu. Với liều uống > 7,5mg prednisolon/ngày hoặc > 1mg/ngày dạng xịt mũi (đặc biệt là betamethasone/budesonide từ 6 tháng trở lên có nguy cơ bệnh loãng xương rõ ràng.

Các nghiên cứu khẳng định những yếu tố quyết định ảnh hưởng đến loãng xương do Glucocorticoid là: liều hàng ngày, tổng liều, thời gian sử dụng, tuổi, yếu tố mãn kinh, suy giảm sinh dục ở nam giới, các bệnh đi kèm

Tuy nhiên, theo Gudbjornsson B và CS (Ann Rheum Dis 2002), chỉ có 14% – 51% trường hợp sử dụng các thuốc để dự phòng bệnh loãng xương do Glucocorticoid ở Iceland.

Ở Việt Nam, vấn đề loãng xương do GC đã là vấn đề báo động do chỉ định chưa đúng tại các sơ sở y tế và hầu hết chưa quan tâm để dự phòng căn bệnh này. Môt số nghiên cứu cho thấy: tỷ lệ bệnh nhân sử dụng Glucocorticoid không đúng chỉ định là khá cao: 74 – 95% bệnh nhân viêm khớp dạng thấp và bệnh Gout đã tự sử dụng GC trước khi vào viện; chỉ có 22,7% bệnh nhân sử dụng Glucocorticoid theo chỉ định của bác sĩ.

Các nghiên cứu tại khoa Khớp bệnh viện Bạch Mai đều cho thấy tỷ lệ giảm mật độ xương và loãng xương ở những bệnh nhân cơ sử dụng GC giảm nhiều so với nhóm chứng. Bên cạnh đó là các tác dụng phụ khác do sử dụng GC kéo dài cũng rất cần được quan tâm như hội chứng giả Cushing 28%, Hội chứng phụ thuộc thuốc 14,6%, tăng đường huyết 26,9%, bệnh suy thượng thận 30%, hạ Kali máu.

Cơ chế bệnh sinh loãng xương do sử dụng Glucocorticoid

Có nhiều yếu tố liên quan đến cơ chế bệnh sinh loãng xương do Gluococorticod. Một vài yếu tố ảnh hưởng có tính độc lập, một số yếu tố khác có tác động hợp lực.

1.Cơ chế tế bào và sinh học phân tử:

Những liên quan đến tế bào và sinh học phân tử đã được thấy rõ trong vai trò ức chế tạo cốt bào và kích thích hủy cốt bào:

+ Tác động lên các yếu tố tại chỗ, thông qua:

· Ức chế tạo cốt bào: thông qua ức chế sự biệt hóa cốt bào; điều chỉnh sự sao chép các gen chịu tránh nhiệm tổng hợp khuôn xương tạo nên bởi tạo cốt bào như collagen typ 1 và osteocalcin; tác dộng lên sự tổng hợp và sự hoạt động của những yếu tố tại chỗ mà có tác động lên tạo cốt bào, như các cytokins (IL1, IL6), GF, IGF kết nối protein (IGFBP -3, -4,5); tăng quá trình chết theo chương trình của tạo cốt bào, làm ngắn đời sống của tạo cốt bào và cốt bào.

· Tăng hoạt động của hủy cốt bào: do làm tăng thời gian tồn tại của hủy cốt bao; tăng HCB bằng cách ức chế tổng hợp osteoprotegerin, biệt hóa HCB; kích thích sinh RANK

+ Tác động lên các yếu tố hệ thống thông qua:

· Tăng PTH thứ phát do gây tình trạng thăng bằng calci âm tính.

· Giảm sự hấp thu calci ở ruột, tăng đào thải calci qua đường niệm

· Ức chế sự sản sinh IGF1

· Giảm testosterone ở nam giới, ức chế hormon sinh dục.

Chẩn đoán loãng xương do sử dụng Glucocorticoid:

Khai thác tiền sử, bao gồm:

· Tiền sử dùng Gluococorticod: về liều lượng, tổng liều, thời gian sử dụng; tình trạng mãn kinh; tiền sử bệnh tật liên quan đến nguy cơ loãng xương như: Viêm khớp dạng thấp, đái đường, bệnh hệ thống, ung thư …

Tiền sử dụng thuốc khác ảnh hưởng đến chuyển hóa xương: chống động kinh, lithium. Thyroxin, heparin, methotrexate, warfarin, cyclosporine.

· Thăm khám lâm sàng: Phát hiện các dấu hiệu gãy xương, gù vẹo cột sống…

· Chụp cột sống để phát hiện gãy thân đốt sống (xẹp lún đốt sống do vi gãy)

· Đo mật độ xương tại vị trí cột sống và cổ xương đùi.

· Xét nghiệm các marker chu chuyển xương tạo xương (osteocalci, phosphatase kiềm của xương); hủy xương (tăng: procollagen type 1 N-terminal peptide; tartrate resistence acid phosphatase, calci niệu/24h)

· Nội tiết tố: testoterone ở nam và tiền sử kinh nguyệt ở nữ.

· Đối với trường hợp dùng Glucocorticoid liều cao, hoặc có calci máu tăng cao và phosphatase máu tăng: cần kiểm tra PTH, 25 (0H)D.

· Các xét nghiệm khác: điện di protein nếu nghi ngờ loãng xương do bệnh Kahler.

· Xét nghiệm mô bệnh học: bè xương giảm về thể tích và bề dày, bè xương bị gãy.

Cần chẩn đoán bệnh sớm để có thể dự phòng sớm 

Điều trị

Mục đích:

· Duy trì mật độ xương và phòng sự mất xương

· Giảm đau khi có gãy xương

· Duy trì và làm tăng độ chắc của xương

· Thay đổi lối sống khi cần thiết.

Chỉ định:

· Khi có loãng xương hoặc gãy xương do sử Glucocorticoid hoặc ở những phụ nữ mãn kinh hoặc nam giới giảm testosterone dùng GC liều cao kéo dài mà có MĐX thấp.

Trước khi quyết định điều trị GC kéo dài, cần đo MĐX,chụp cột sống lưng và thắt lưng tư thế nghiêng.

· Nếu kết quả cho thấy hình ảnh Xquang bình thường, MĐX có Tscore > -1,0: uống calci (liều theo tuổi) và vitamin D (800.000 UI/ngày). Nhằm ngăn chặn sự mất xương làm giảm MĐX. Sau 1 tháng cần kiểm tra calci niệu. Nếu có tăng calci niệu, nên dùng loại lợi tiểu đào thải calci.

· Đối với những bệnh nhân sử dụng Glucocorticoid kéo dài  > 3 tháng, 5mg/ngày và có các yếu tố nguy cơ, Tscore < – 1,5 hoặc có thể gãy xương, xẹp đốt sống do bệnh loãng xương. Cần sử dụng calci, vitamin D, kết hợp bisphosphonate (Alendronate, zoledronic acid…), nếu Tscore > -1,5 cần theo dõi tiếp MĐX. Cần kiểm tra calci niệu, nếu tăng cần được điều trị.

· Sau khi điều trị, cần kiểm tra MĐX sau mỗi năm hoặc 2 năm một lần. Nếu MĐX ổn định, tăng lên so với ban đầu hoặc giảm > 5% so với MĐX ban đầu, thì không cần thay đổi điều trị. Nếu MĐX giảm > 5% so với kết quả ban đầu, cần xem xét thay đổi phác đồ điều trị. Cần kết hợp với đánh giá marker chu chuyển xương, như Osteocalcin, CTx để phát hiện sớm sự mất xương và theo dõi kết quả điều trị.

Các thuốc:

· Calci: 1000mg – 1500mg/ ngày kết hợp vitamin D 1000 UI/ ngày

· Nội tiết tố thay thế ở cả nam và nữ: cần thận trọng khai thác tiền sử và nguy cơ ung thư buồng trứng, tử cung…

· Bisphosphonate: Alendronate (Fosamax), Zoledronic acid (Aclasta), ibandronate

· Strontium ranelate (protelog 2g/ngày)

· Denosumab

· PTH (teriparatide)

Lưu ý: cần theo dõi định kỳ calci niệu, nếu tăng cần được điều trị bằng lợi tiểu có đào thải calci.

Dự phòng:

· Giảm liều và rút ngắn thời gian sử dụng khi điều kiện bệnh lý cho phép

· Nên sử dụng loại GC có thời gian bán hủy ngắn và khuyến khích dùng đường tại chỗ và ngoài đường tiêu hóa.

· Kiểm tra MĐX ngay khi bắt đầu dùng Glucocorticoid kéo dài ở tất cả các bệnh nhân bằng phương pháp DXA tại vị trí cột sống, cổ xương đùi.

· Chỉ định dùng ngay calci (500mg – 1000mg/ngày) và vitamin D (800 UI – 1200 UI/ngày) dù bất cứ với liều GC nào, kể cả những trường hợp liều tương đương 7,5mg prednisolon và dưới 3 tháng với liều để đảm bảo nồng độ 25 (OH)D > 50mmol/l).

· Xem xét sử dụng hormon thay thế (cả nam và nữ) nếu không có chống chỉ định.

· Tránh rượu, thuốc lá

· Tập luyện thường xuyên

· Đối với phụ nữ mãn kinh hoặc tiền mãn kinh và nam giới giảm testoterone mà có mật độ xương thấp có thể dự phòng bằng calcitonin hoặc biphosphonate (có thể xem xét ngừng những thuốc này khi ngừng GC)

· Tránh nguy cơ ngã

· Cần chủ động dự phòng bệnh loãng xương ở những PN tiền mãn kinh và nam giới khi dùng liều từ 5mg/ngày trở lên.

Tóm lại:

· Loãng xương do Glucocorticoid là nguyên nhân hàng đầu gây loãng xương thứ phát

· Cơ chế bệnh sinh đã được sáng tỏ

· Không có liều an toàn

· Cần phát hiện sớm

· Có thể dự phòng

· Vấn đề điều trị kịp thời bằng các thuốc đã được chứng minh có hiệu quả.

· Kết hợp thay đổi lối sống, tập luyện

· Cần nâng cao kiến thức cho mọi nhân viên y tế các chuyên khoa

· Phòng và điều trị bệnh loãng xương do Glucocorticoid phải được coi là tiêu chuẩn cần thiết trong công tác chăm sóc người bệnh ở tất cả các thầy thuốc thuộc các chuyên khoa khác nhau

PGs.Ts. Vũ Thị Thanh Thủy – Chủ tịch Hội Loãng xương Hà nội