Stivarga 40mg, Regorafenib thuốc chữa ung thư gan, ung thư đại trực tràng, u GIST

Thuốc Stivarga 40mg, regorafenib đã được chứng minh có hoạt tính chống ung thư mạnh trên một số lượng lớn các mô hình khối u bao gồm các khối u đại trực được thể hiện dưới các tác dụng chống tạo mạch và chống tăng sinh.

Thành phần: Regorafenib 40mg

Trình bày: lọ 28 viên

Cơ chế tác động và tác dụng dược lực học

Stivarga 40mg là một tác nhân bất hoạt khối u đường uống, ức chế mạnh nhiều protein kinase, bao gồm cả các kinase liên quan đến sự tân sinh mạch ở khối u (VEGFRI, -2, -3, TIE2), sinh ung thư (KIT, RET,RAF-I, BRAF, BRAFV600E) và vi môi trường khối u (PDGFR. FGFR). Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, regorafenib đã được chứng minh có hoạt tính chống ung thư mạnh trên một số lượng lớn các mô hình khối u bao gồm các khối u đại trực được thể hiện dưới các tác dụng chống tạo mạch và chống tăng sinh. Ngoài ra, regorafenib đã cho thấy tác dụng chống di căn in vivo. Chất chuyển hóa chính ở người (M-2 và M-5) thể hiện hiệu quả tương tự so với regorafenib in vitro và trong các mô hình in vivo.

Hiệu quả và an toàn trên lâm sàng

Ung thư đại trực tràng (Colorectal cancer -CRC) di căn

Hiệu quả lâm sàng và an toàn của Stivarga đã được đánh giá trong một nghiên cứu pha III quốc tế, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng placebo (CORRECT) ở những bệnh nhân đã được điều trị nặng trước đó, bị ung thư đại trực tràng di căn đã tiến triển sau khi thất bại với điều trị chuẩn.

Tiêu chí hiệu quả chính là sống còn toàn bộ (Overall Survival – OS). Tiêu chí phụ là thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (Progression-Free Survival -PFS), tỷ lệ đáp ứng khối u và tỷ lệ kiểm soát bệnh.

Tổng cộng, 760 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2:1 để nhận 160 mg regorafenib (4 viên Stivarga mỗi viên có chứa 40 mg regorafenib) đường uống một lần mỗi ngày (N = 505) phối hợp với chăm sóc hỗ trợ tốt nhất (Best Supportive Care -BSC) hoặc placebo tương ứng (N = 255) phối hợp với BSC trong 3 tuần sau đó có 1 tuần ngừng điều trị. Liều trung bình hàng ngày regorafenib là 147 mg.

Bệnh nhân tiếp tục điều trị cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính quá mức. Một phân tích tạm thời đã được lên kế hoạch trước để đánh giá về hiệu quả được thực hiện khi 432 trường hợp tử vong xảy ra. Nghiên cứu được mở mù sau khi phân tích tạm thời về OS này đã vượt qua ngưỡng hiệu quả xác định trước, cho thấy bằng chứng về việc kéo dài cuộc sống khi dùng Stivarga cộng với BSC so với placebo cộng với BSC.

Trong số 760 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên. giá trị trung vị của tuổi là 61 năm. 61% là nam giới, 78% là người da trắng, và tất cả các bệnh nhân có ECOG Performance Status (PS) trước điều trị là 0 hoặc 1. Các bệnh nhân PS2 và bệnh nhân bị mất nước < 1 bị loại khỏi nghiên cứu. Các vị trí khối u chính là đại tràng (65%), trực tràng (29%), hoặc cả hai (6%), 57% bệnh nhân có đột biến KRAS lúc khởi đầu nghiên cứu.

Phần lớn các bệnh nhân (52%) đã dùng 3 hoặc ít hơn các phác đồ điều trị bệnh di căn trước đó. Phương pháp điều trị bao gồm điều trị bằng hóa trị liệu có fluoropyrimidine, liệu pháp kháng VEGF, và, nếu bệnh nhân có loại KRAS hoang dã, một liệu pháp kháng EGFR.

Dược động học:

Hấp thu

Stivarga 40mg đạt đỉnh nồng độ trong huyết tương trung bình khoảng 2,5 mg / L ở khoảng 3 đến 4 giờ sau khi uống liều duy nhất 160 regorafenib dưới dạng 4 viên mỗi viên có chứa 40 mg. Sinh khả dụng tương đối trung bình của viên nén so với dạng dung dịch uống là 69-83%.

Nồng độ regorafenib và chất chuyển hóa dược lý hoạt động của nó M-2 (N-oxiđe) và M-5 (N-oxide và N- desmethyl) cao nhất khi được uống ra sau một bữa ăn sáng ít chất béo so với uống sau một bữa ăn sáng nhiều chất béo hoặc uống lúc đói. Mức độ phơi nhiễm với regorafenib tăng 48% khi dùng chung với bữa ăn sáng nhiều chất béo và 36% khi dùng chung với một bữa ăn sáng ít chất béo, so với ăn chay.

Mức phơi nhiễm của chất chuyển hóa M-2 và M-5 là cao hơn khi regorafenib được dùng với bữa ăn sáng ít chất béo so với ăn chay, và thấp hơn khi được dùng với một bữa ăn giàu chất béo so với ăn chay.

Phân bố

Số liệu nồng độ- thời gian trong huyết tương của regorafenib cũng như các chất chuyển hóa chính cho thấy có nhiều đỉnh trong khoảng thời gian đưa liều 24 giờ, có sự tham gia của tuần hoàn gan-ruột. Trên in vitro, regorafenib gắn với protein huyết tương người với tỷ lệ cao (99,5%).

Chuyển hóa / chuyển dạng sinh học

Regorafenib được chuyển hóa chủ yếu ở gan bởi chuyển hóa oxy hóa qua trung gian CYP3A4, cũng như được gắn glucuronid qua trung gian UGT1A9. Hai chất chuyển hóa chính và sáu chất chuyển hóa phụ của regorafenib đã được xác định trong huyết tương. Các chất chuyển hóa lưu hành chính củaregorafenib trong huyết tương của người là M-2 (N-oxit) và M-5 (N-oxide và N-desmethyl), có hoạt tính dược lý và có nồng độ tương tự như regorafenib ở trạng thái ổn định.

Sự gắn kết protein trên in vitro của M-2 và M-5 cao hơn (theo thứ tự là 99,8% và 99,95%,) so với của regorafenib.

Các chất chuyển hóa có thể bị khử hoặc thủy phân trong đường tiêu hóa bởi hệ vi khuẩn chí, cho phép tái hấp thu thuốc và các chất chuyển hóa dạng không liên hợp (tuần hoàn gan – ruột).

Thải trừ

Sau khi uống. thời gian bán thải trung bình của regorafenib và chất chuyển hóa M-2 của nó trong huyết tương dao động trong khoảng từ 20 đến 30 giờ trong các nghiên cứu khác nhau. Thời gian bán thải trung bình của chất chuyển hóa M-5 là khoảng 60 giờ (từ 40 đến 100 giờ).

Khoảng 90% liều có hoạt tính phóng xạ đã được tìm thấy trong vòng 12 ngày sau khi dùng thuốc, với khoảng 71% liều được bài tiết trong phân (47% là chất mẹ, 24% là chất chuyển hóa). và khoảng 19% liều được bài tiết trong nước tiểu dưới dạng glucuronid.

Sự bài tiết qua nước tiểu của glucuronides giảm dưới 10% ở điều kiện trạng thái ổn định. Hợp chất mẹ tìm thấy trong phân có thể được bắt nguồn từ sự thoái giáng thuốc không được hấp thu trong đường ruột của glucuronides hoặc chất chuyển hóa M-2, cũng như của thuốc không được hấp thu.

Cơ chế tác dụng:

Stivarga 40mg làm giảm mức glucose huyết cấp thời bằng cách kích thích sự phóng thích insulin từ tụy, hiệu quả này phụ thuộc vào hoạt động của tế bào β trong tiểu đảo tụy.

Stivarga 40mg làm đóng các kênh kali phụ thuộc ATP trên màng tế bào β thông qua 1 loại protein đích khác với các tác nhân kích thích tiết insulin khác.

Tác động này làm khử cực tế bào β và dẫn đến việc mở kênh calcium, kết quả làm tăng dòng calcium vào tế bào. Điều này gây ra sự tiết insulin từ tế bào β.

Chỉ định (Công dụng) Stivarga 40mg

Ung thư đại trực tràng

Được chỉ định để điều trị bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn (CRC) trước đây đã được điều trị bằng fluoropyrimidine-, oxaliplatin- và hóa trị liệu dựa trên irinotecan, một liệu pháp chống VEGF, và nếu điều trị RAS hoang dã

Khối u mô đệm đường tiêu hóa (U GIST)

Được chỉ định để điều trị khối u mô đệm đường tiêu hóa tiên tiến, không thể cắt bỏ hoặc di căn (GIST) ở những bệnh nhân trước đây đã được điều trị bằng imatinib mesylate và sunitinib

Ung thư biểu mô tế bào gan

Chỉ định cho bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) trước đây đã được điều trị bằng sorafenib.

Liều dùng Stivarga 40mg

Ung thư đại trực tràng: 160 mg (04 viên 40 mg) /ngày trong 21 ngày đầu tiên của mỗi chu kỳ 28 ngày.

Khối u mô đệm đường tiêu hóa: 160 mg (04 viên 40 mg) /ngày trong 21 ngày đầu tiên của mỗi chu kỳ 28 ngày.

Ung thư biểu mô tế bào gan: 160 mg (04 viên 40 mg) /ngày trong 21 ngày đầu tiên của mỗi chu kỳ 28 ngày

Cách dùng thuốc Stivarga 40mg

Uống cùng một thời điểm mỗi ngày

Nuốt toàn bộ với nước, không nhai hoặc nghiền

Dùng sau bữa ăn ít chất béo chứa <600 calo và <30% chất béo;

Không dùng 2 liều trong cùng một ngày để bù cho liều đã quên từ ngày hôm trước

Liều dùng Stivarga 40mg

Chế độ liều

Liều khuyến cáo là 160 mg regorafenib (4 viên Stivarga, mỗi viên chứa 40 mg regorafenib), uống một lần mỗi ngày trong 3 tuần điều trị, sau đó nghỉ điều trị 1 tuần để tạo thành một chu kỳ 4 tuần.

Bệnh nhân có tình trạng toàn thân (PS) bằng 2 hoặc cao hơn được loại ra khỏi nghiên cứu lâm sàng. Có rất ít dữ liệu trên bệnh nhân có chỉ số PS > 2.

Hiệu chỉnh liều

Có thể cần ngừng và / hoặc giảm liều dựa trên an toàn và khả năng dung nạp của từng cá thể. Hiệu chỉnh liều được áp dụng theo từng bậc 40 mg (một viên). Liều khuyến cáo hàng ngày thấp nhất là 80 mg. Liều dùng hàng ngày tối đa là 160 mg.

Để khuyến cáo hiệu chỉnh liều và các biện pháp áp dụng trong trường hợp có phản ứng da lòng bàn tay-chân (Hand Foot Skin Reaction- HFSR / – Hội chứng tay – chân / hội chứng loạn cảm đỏ lòng bàn tay-ban chân)

Hiệu chỉnh liều và các biện pháp được khuyến nghị đối với hội chứng tay-chân (HFSR)

Mức độ độc tính trên da Xuất hiện     Hiệu chỉnh liều và các biện pháp được khuyến nghị

Mức độ 1     Xuất hiện bất kỳ lần nào Duy trì liều dùng và áp dụng ngay các biện pháp hỗ trợ để làm giảm triệu chứng.

Mức độ 2     Xuất hiện lần đầu Liều giám 40 mg (một vién) và áp dụng ngay các biện pháp hỗ trợ.

Nếu không cải thiện mặc dù đã giảm liều, tạm ngừng điều trị tối thiểu là 7 ngày, cho đến khi độc tính được giải quyết về mức 0- 1.

Việc tăng một mức liều là được phép theo quyết định của bác sĩ điều trị.

Không cải thiện trong vòng 7 ngày hoặc xuất hiện lần 2   Tạm ngưng điều trị cho đến khi độc tính được giải quyết về mức 0-1.

Khi trở lại điều trị. Giảm liều 40 mg (một viên).

Việc tăng một mức liều là được phép theo quyết định của bác sĩ điều trị.

Xuất hiện lần thứ 3          Tạm ngừng điều trị cho đến khi độc tính được giải quyết về mức 0-1.

Khi trở lại điều trị, giảm liều 40 mg (một viên).

Việc tăng một mức liều là được phép theo quyết định của bác sĩ điều trị.

Xuất hiện lần thứ 4          Dừng điều trị

Mức độ 3     Xuất hiện lần đầu Áp dụng ngay các biện pháp hỗ trợ. Tạm ngừng điều trị ít nhất 7 ngày cho đến khi độc tính được giải quyết về mức 0-1.

Khi điều trị lại, Giảm liều 40mg (1 viên).

Việc tăng một mức liều là được phép theo quyết định của bác sĩ điều trị.

Xuất hiện lần thứ 2          Áp dụng ngay các biện pháp hỗ trợ. Tạm ngừng điều trị ít nhất 7 ngày cho đền khi độc tính được giải quyết về mức 0-1.

Khi điều trị lại. giảm liều 40mg < 1 viên).

Xuất hiện lần thứ 3          Ngừng điều trị

Các cách hiệu chỉnh liều và các biện pháp cần áp dụng được khuyến nghị trong trường hợp các xét nghiệm chức năng gan xấu đi có liên quan đến trị liệu bằng Stivarga.

Các biện pháp và cách hiệu chỉnh liều được khuyến cáo trong trường hợp có bất thường về các xét nghiệm chức năng gan liên quan đến thuốc

Tăng ALT và/ hoặc AST Xuất hiện     Các biện pháp và cách hiệu chỉnh liều được khuyến nghị

< 5 lần giới hạn trên bình thường (ULN) (tối đa mức độ 2)         Lần xuất hiện bất kỳ        Tiếp tục điều trị Stivarga.

Giám sát chức năng gan hàng tuần cho đến khi các enzym transaminase trở về mức < 3 lần ULN (Mức độ 1) hoặc trở về mức trước điều trị.

> 5 lần ULN đến < 20 lần ULN (Mức độ 3) Lần xuất hiện đầu tiên     Tạm ngừng điều trị Stivarga.

Giám sát chức năng gan hàng tuần cho đến khi các enzym transaminase trở về mức < 3 lần ULN hoặc trở về mức trước điều trị.

Bẳt dầu dùng lại: nếu lợi ích lớn hơn nguy cơ độc tính trên gan. khới đầu lại điều trị với Stivarga . giam liều di 40mg (1 viên) và giám sát chức năng gan hàng tuần trong ít nhất 4 tuần.

Tái xuất hiện         Ngừng hẳn việc điều trị bằng Stivarga.

> 20 lần ULN (Mức độ 4)         Lần xuất hiện bất kỳ        Ngừng hẳn việc điều trị bằng Stivarga.

> 3 lần ULN (Mức 2 hoặc cao hơn) kèm theo bilirubin > 2 lần ULN    Lần xuất hiện bất kỳ           Ngừng hẳn việc điều trị bằng Stivarga.

Giảm sát chức năng gan hàng tuần cho đến khi giải quyết hoặc trở về mức trước điều trị.

Ngoài lề: Các bệnh nhân bị hội chứng Gilbert’s có tăng transaminases cần được điều trị như khuyến cáo ở trên đối với riêng dấu hiệu tăng ALT và/hoặc AST.

Thông tin bổ sung về các đối tượng bệnh nhân đặc biệt

Các bệnh nhân suy gan

Không quan sát thấy có sự khác biệt lâm sàng quan trọng về sự phơi nhiễm giữa các bệnh nhân có suy gan nhẹ (Child-Pugh A) hoặc bệnh nhân suy gan trung bình (Child-Pugh B) so với các bệnh nhân có chức năng gan bình thường. Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ và trung bình.

Khuyến cáo giám sát chặt chẽ an toàn trên những bệnh nhân này (xem thêm phần Cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi sử dụng và Đặc điểm dược động học).

Stivarga không được khuyến cáo sử dụng ở những bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh C) vì Stivarga chưa được nghiên cứu trong nhóm dân số này.

Bệnh nhân suy thận

Trong các nghiên cứu lâm sàng không quan sát thấy có sự khác biệt về tính phơi nhiễm an toàn hoặc hiệu quả giữa các bệnh nhân suy thận nhẹ và bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Các dữ liệu dược động học còn hạn chế cho thấy không có sự khác biệt trong sự phơi nhiễm ở những bệnh nhân suy thận trung bình. Không cần điều chỉnh liều ở những bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình (xem thêm phần – Đặc điểm dược động học’). Không có dữ liệu lâm sàng cho các bệnh nhân suy thận nặng.

Người già

Trong các nghiên cứu lâm sàng, khong có sự khác nhau đáng kể trong phơi nhiễm, tính an toàn hoặc hiệu quả được quan sát giữa bệnh nhân già (tuổi >65) và bệnh nhân trẻ, Có rất ít thông tin ở bệnh nhân trên 75 tuổi.

Trẻ em

Không dùng Stivarga 40mg ở bệnh nhi trong chỉ định ung thư đại trực tràng

Không sử dụng trong trường hợp sau (Chống chỉ định)

Quá mẫn với Regorafenib;

Tác dụng không mong muốn (Tác dụng phụ)

Suy nhược, mệt mỏi, tiêu chảy, chán ăn, nhiễm trùng. Giảm tiểu cầu, thiếu máu; đau đầu; viêm miệng, nôn, buồn nôn; bilirubin máu; phát ban, rụng tóc; đau, sốt, viêm niêm mạc; giảm cân.

Tương tác với các thuốc khác

Chất ức chế CYP3A4 mạnh

Dùng đồng thời với các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh làm tăng nồng độ trong huyết tương regorafenib, giảm nồng độ chất chuyển hóa hoạt động (M-2 và M-5) và có thể làm tăng độc tính

Tránh sử dụng đồng thời regorafenib với các chất ức chế CYP3A4 mạnh (ví dụ: clarithromycin, nước bưởi, itraconazole, ketoconazole, nefazodone, posaconazole, telithromycin và voriconazole)

Chất nền chống ung thư vú (BCRP)

Dùng đồng thời với chất nền BCRP làm tăng nồng độ trong huyết tương của chất nền BCRP

Theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu và triệu chứng độc tính liên quan đến phơi nhiễm của chất nền BCRP (ví dụ: methotrexate, fluvastatin, atorvastatin)

Tham khảo thông tin sản phẩm cơ chất BCRP đồng thời khi xem xét quản trị regorafenib

Chất nền UGT

Stivarga 40mg ức chế cạnh tranh chất nền UGT1A9 và UGT1A1

Lưu ý khi sử dụng (Cảnh báo và thận trọng)

Có thể gây tổn thương gan do thuốc nghiêm trọng; có được các xét nghiệm chức năng gan (ALT, AST và bilirubin) trước khi bắt đầu điều trị và theo dõi ít ​​nhất 2 tuần một lần trong 2 tháng đầu điều trị.

Sau đó, theo dõi hàng tháng hoặc thường xuyên hơn theo chỉ định lâm sàng; theo dõi các xét nghiệm chức năng gan hàng tuần ở những bệnh nhân trải qua các xét nghiệm chức năng gan tăng cao cho đến khi cải thiện ít hơn 3 lần so với ULN hoặc đường cơ sở; tạm thời giữ và sau đó giảm hoặc ngừng điều trị vĩnh viễn tùy theo mức độ nghiêm trọng và sự tồn tại của nhiễm độc gan như biểu hiện bằng các xét nghiệm chức năng gan tăng hoặc hoại tử tế bào gan

Nhiễm độc gan

Nhiễm độc gan nặng và đôi khi gây tử vong quan sát được trong các thử nghiệm lâm sàng;

Theo dõi chức năng gan trước và trong khi điều trị

Ngắt và sau đó giảm hoặc ngừng điều trị nhiễm độc gan như biểu hiện bằng các xét nghiệm chức năng gan tăng hoặc hoại tử tế bào gan, tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng và sự kiên trì;

Tăng nguy cơ xuất huyết; ngừng điều trị cho xuất huyết nặng hoặc đe dọa tính mạng

Tăng nguy cơ nhiễm trùng được báo cáo; nhiễm trùng phổ biến nhất bao gồm nhiễm trùng đường tiết niệu, viêm mũi họng, nhiễm nấm niêm mạc và hệ thống và viêm phổi;

Tăng nguy cơ mắc HFSR / PPES và phát ban; tỷ lệ mắc HFSR cao hơn được báo cáo ở bệnh nhân châu Á; gián đoạn và sau đó giảm hoặc ngừng regorafenib tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng và sự tồn tại của độc tính da liễu

Tăng huyết áp có thể xảy ra, điển hình là trong chu kỳ điều trị đầu tiên; không bắt đầu điều trị trừ khi huyết áp được kiểm soát đầy đủ; theo dõi huyết áp hàng tuần trong 6 tuần đầu điều trị và sau đó mỗi chu kỳ, hoặc thường xuyên hơn, theo chỉ định lâm sàng; tạm thời hoặc vĩnh viễn điều trị trong trường hợp tăng huyết áp nặng hoặc không kiểm soát được

Thiếu máu cơ tim và nhồi máu quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng; giữ lại regorafenib cho thiếu máu cục bộ / nhồi máu cơ tim mới hoặc cấp tính và chỉ tiếp tục lại sau khi giải quyết các biến cố thiếu máu cục bộ cấp tính

Một báo cáo trường hợp của hội chứng leukoencephalopathy phía sau đảo ngược (RPLS) đã báo cáo (1 trong 1100 bệnh nhân được điều trị); ngừng điều trị nếu xảy ra RPLS

Ngừng điều trị nếu xảy ra thủng đường tiêu hóa;

Có thể làm giảm khả năng chữa lành vết thương (tác dụng nhóm của thuốc ức chế VEGFR); ngừng ít nhất 2 tuần trước khi phẫu thuật theo lịch trình; ngừng điều trị ở những bệnh nhân bị mất vết thương;

Mang thai

Dựa trên các nghiên cứu trên động vật và cơ chế hoạt động, tác hại của thai nhi có thể xảy ra khi dùng cho phụ nữ mang thai

Không có dữ liệu sử dụng ở phụ nữ mang thai

Tư vấn cho phụ nữ mang thai về nguy cơ tiềm ẩn cho thai nhi

Thời gian cho con bú

Không có dữ liệu về sự hiện diện của regorafenib hoặc các chất chuyển hóa của nó trong sữa mẹ, tác dụng của regorafenib đối với trẻ sơ sinh bú sữa mẹ hoặc sản xuất sữa Ở chuột, regorafenib và các chất chuyển hóa của nó được bài tiết qua sữa Do khả năng phản ứng phụ nghiêm trọng ở trẻ bú mẹ từ regorafenib, không cho con bú trong khi điều trị và trong 2 tuần sau liều cuối cùng;

yhocvn.net