Stelara, Ustekinumab, thuốc kháng thể đơn dòng chữa bệnh Crohn, viêm loét đại trực tràng, vảy nến

Thành phần Stelara: Ustekinumab

Trình bày / Đóng gói

Dung dịch tiêm (dung dịch trong suốt đến hơi trắng đục, không màu đến vàng nhạt trong ống tiêm đóng sẵn thuốc) 45 mg/0,5 mL x 1’s. 90 mg/mL x 1 giây. Dịch truyền đặc (dung dịch trong lọ, trong suốt, không màu đến vàng nhạt) 130 mg/26 mL x 1’s.

Chỉ định/Công dụng

Bệnh vẩy nến thể mảng từ trung bình đến nặng ở người lớn không đáp ứng với hoặc những người bị CI hoặc không dung nạp với các liệu pháp toàn thân khác (chỉ SC). Viêm khớp vảy nến thể hoạt động ở bệnh nhân trưởng thành khi đáp ứng với liệu pháp DMARD không sinh học trước đó không đầy đủ (chỉ SC). Bệnh Crohn hoạt động từ trung bình đến nặng ở bệnh nhân trưởng thành có đáp ứng không đầy đủ với, mất đáp ứng hoặc không dung nạp với liệu pháp thông thường hoặc chất đối kháng yếu tố hoại tử khối u-α (TNFa) hoặc có chống chỉ định y tế với các liệu pháp đó (tiêm tĩnh mạch cho liều cảm ứng & SC để duy trì liều lượng). Viêm loét đại tràng hoạt động từ trung bình đến nặng, những người có đáp ứng không đầy đủ với mất đáp ứng, hoặc không dung nạp với liệu pháp thông thường hoặc sinh học hoặc có CI y tế đối với các liệu pháp đó

Liều lượng/Hướng dẫn sử dụng

Bệnh vẩy nến mảng ban đầu 45 mg SC, tiếp theo là liều 45 mg trong 4 tuần sau đó, sau đó cứ sau 12 tuần. Viêm khớp vẩy nến Ban đầu 45 mg dưới da, tiếp theo là liều 45 mg trong 4 tuần sau đó, sau đó cứ sau 12 tuần, hoặc 90 mg cho cơ thể trọng lượng > 100 kg. Bệnh Crohn & viêm loét đại tràng Cảm ứng: Bệnh nhân >85 kg 520 mg truyền IV đơn trong ít nhất 1 giờ, >55 kg-≤85 kg 390 mg truyền IV đơn trong ít nhất 1 giờ, ≤55 kg 260 mg truyền IV đơn trong ít nhất ít nhất 1 giờ. Duy trì: Ban đầu 90 mg SC vào tuần thứ 8 sau liều IV, tiếp theo là dùng liều mỗi 12 tuần.

Stelara, Ustekinumab, thuốc kháng thể đơn dòng chữa bệnh Crohn, viêm loét đại trực tràng, vảy nến

Chống chỉ định

Quá mẫn nặng với ustekinumab hoặc bất kỳ tá dược nào.

Tương tác thuốc

Các nghiên cứu về tương tác thuốc chưa được tiến hành ở người dùng STELARA (xem Dược lý: Dược động học).

Tác dụng của IL-12 hoặc IL-23 đối với việc điều hòa enzym CYP450 đã được đánh giá trong một nghiên cứu in vitro sử dụng tế bào gan người, cho thấy IL-12 và/hoặc IL-23 ở mức 10 ng/mL không làm thay đổi cấu trúc của con người. Hoạt động của enzym CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 hoặc 3A4). Những kết quả này không cho thấy sự cần thiết phải điều chỉnh liều ở những bệnh nhân đang dùng đồng thời với các cơ chất của CYP450 (xem Dược lý: Dược động học).

Không nên dùng đồng thời vắc-xin sống với STELARA

Thận trọng khi sử dụng

Hướng dẫn pha loãng STELARA 130 mg để truyền IV (bệnh Crohn): Dung dịch STELARA 130 mg phải được chuyên gia y tế pha loãng và chuẩn bị để truyền IV bằng kỹ thuật vô trùng.

Tính toán liều lượng và số lượng lọ STELARA cần thiết dựa trên trọng lượng cơ thể của bệnh nhân (xem Bảng 27). Mỗi lọ STELARA 26 mL chứa 130 mg ustekinumab.

Rút và sau đó loại bỏ một lượng dung dịch natri clorid 0,9% khối lượng/thể tích từ túi dịch truyền 250 mL bằng với thể tích STELARA sẽ được thêm vào. (loại bỏ 26 mL natri clorua cho mỗi lọ STELARA cần thiết, đối với 2 lọ – loại bỏ 52 mL, đối với 3 lọ – loại bỏ 78 mL, đối với 4 lọ – loại bỏ 104 mL). Ngoài ra, có thể sử dụng túi truyền 250 mL chứa dung dịch natri clorid 0,45% w/v.

Rút 26 mL STELARA từ mỗi lọ cần thiết và thêm vào túi truyền dịch 250 mL. Thể tích cuối cùng trong túi truyền phải là 250 mL. Nhẹ nhàng trộn.

Kiểm tra trực quan dung dịch pha loãng trước khi dùng. Không sử dụng nếu quan sát thấy các hạt mờ đục, đổi màu hoặc các hạt lạ.

Quản lý dung dịch pha loãng trong khoảng thời gian ít nhất một giờ. Sau khi pha loãng, dung dịch truyền có thể được bảo quản trong tối đa bốn giờ trước khi truyền.

Chỉ sử dụng bộ dịch truyền có bộ lọc nối tiếp, vô trùng, không gây sốt, ít liên kết với protein (kích thước lỗ 0,2 micromet).

Không truyền đồng thời STELARA trong cùng một đường truyền tĩnh mạch với các thuốc khác.

Mỗi lọ chỉ được sử dụng một lần và mọi sản phẩm thuốc không sử dụng phải được xử lý theo yêu cầu của địa phương.

Bảo quản: Nếu cần, dung dịch truyền đã pha loãng có thể được bảo quản trong 4 giờ ở nhiệt độ phòng lên tới 25°C. Đừng đóng băng. Loại bỏ bất kỳ phần dung dịch tiêm truyền nào chưa sử dụng.

Các biện pháp phòng ngừa đặc biệt đối với việc thải bỏ và xử lý khác:Dung dịch tiêm dưới da (ống tiêm chứa sẵn): Không được lắc dung dịch trong ống tiêm chứa sẵn STELARA. Dung dịch nên được kiểm tra bằng mắt thường để tìm hạt vật chất hoặc sự đổi màu trước khi tiêm dưới da. Dung dịch trong đến hơi trắng đục, không màu đến vàng nhạt và có thể chứa một vài hạt protein nhỏ trong mờ hoặc trắng. Sự xuất hiện này không phải là bất thường đối với các giải pháp protein. Không nên sử dụng sản phẩm thuốc nếu dung dịch bị đổi màu hoặc có mây, hoặc nếu có chất lạ. Trước khi dùng, nên để STELARA đạt đến nhiệt độ phòng (khoảng nửa giờ). Hướng dẫn sử dụng chi tiết được cung cấp trong tờ rơi gói.

STELARA không chứa chất bảo quản; do đó, không nên sử dụng bất kỳ sản phẩm chưa sử dụng nào còn lại trong ống tiêm. STELARA được cung cấp dưới dạng ống tiêm vô trùng, dùng một lần. Ống tiêm và kim tiêm không bao giờ được sử dụng lại. Bất kỳ sản phẩm không sử dụng hoặc vật liệu phế thải nào phải được xử lý theo yêu cầu của địa phương.

Dung dịch đậm đặc để truyền tĩnh mạch (Lọ dùng một lần): Sau khi sử dụng STELARA, loại bỏ phần không sử dụng. Ống tiêm nên được xử lý theo các thông lệ y tế được chấp nhận đối với ống tiêm đã qua sử dụng. Ống tiêm, kim và lọ không bao giờ được sử dụng lại.

Tính không tương thích: Không áp dụng.

Thận trọng khi sử dụng

Tính toán liều lượng và số lượng lọ STELARA cần thiết dựa trên trọng lượng cơ thể của bệnh nhân (xem Bảng 27). Mỗi lọ STELARA 26 mL chứa 130 mg ustekinumab.

Rút 26 mL STELARA từ mỗi lọ cần thiết và thêm vào túi truyền dịch 250 mL. Thể tích cuối cùng trong túi truyền phải là 250 mL. Nhẹ nhàng trộn.

Kiểm tra trực quan dung dịch pha loãng trước khi dùng. Không sử dụng nếu quan sát thấy các hạt mờ đục, đổi màu hoặc các hạt lạ.

Chỉ sử dụng bộ dịch truyền có bộ lọc nối tiếp, vô trùng, không gây sốt, ít liên kết với protein (kích thước lỗ 0,2 micromet).

Không truyền đồng thời STELARA trong cùng một đường truyền tĩnh mạch với các thuốc khác.

Mỗi lọ chỉ được sử dụng một lần và mọi sản phẩm thuốc không sử dụng phải được xử lý theo yêu cầu của địa phương.

Tính không tương thích: Không áp dụng.

Biện pháp phòng ngừa đặc biệt

Nhiễm trùng: STELARA là thuốc ức chế miễn dịch chọn lọc và có khả năng làm tăng nguy cơ nhiễm trùng và kích hoạt lại các nhiễm trùng tiềm ẩn.

Trong các nghiên cứu lâm sàng, đã quan sát thấy nhiễm trùng nghiêm trọng do vi khuẩn, nấm và virus ở những bệnh nhân dùng STELARA.

Không nên dùng STELARA cho những bệnh nhân bị nhiễm trùng đang hoạt động, quan trọng về mặt lâm sàng. Cần thận trọng khi xem xét sử dụng STELARA ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng mãn tính hoặc có tiền sử nhiễm trùng tái phát.

Trước khi bắt đầu điều trị bằng STELARA, bệnh nhân nên được đánh giá tình trạng nhiễm lao. Không nên dùng STELARA cho bệnh nhân mắc bệnh lao đang hoạt động. Nên bắt đầu điều trị nhiễm lao tiềm ẩn trước khi dùng STELARA. Liệu pháp chống lao cũng nên được xem xét trước khi bắt đầu dùng STELARA ở những bệnh nhân có tiền sử mắc bệnh lao tiềm ẩn hoặc hoạt động trong quá khứ mà không thể xác nhận liệu trình điều trị đầy đủ. Bệnh nhân dùng STELARA nên được theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh lao hoạt động trong và sau khi điều trị.

Bệnh nhân nên được hướng dẫn tìm tư vấn y tế nếu các dấu hiệu hoặc triệu chứng gợi ý nhiễm trùng xảy ra. Nếu bệnh nhân bị nhiễm trùng nặng, họ nên được theo dõi chặt chẽ và không nên dùng STELARA cho đến khi hết nhiễm trùng (xem phần Tác dụng ngoại ý).

Khối u ác tính: STELARA là thuốc ức chế miễn dịch chọn lọc. Các chất ức chế miễn dịch có khả năng làm tăng nguy cơ mắc bệnh ác tính. Một số bệnh nhân dùng STELARA trong các nghiên cứu lâm sàng đã phát triển các khối u ác tính ở da và ngoài da (xem phần Tác dụng ngoại ý).

STELARA chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân có tiền sử bệnh ác tính. Cần thận trọng khi xem xét sử dụng STELARA ở những bệnh nhân có tiền sử bệnh ác tính hoặc khi xem xét tiếp tục điều trị ở những bệnh nhân phát triển bệnh ác tính.

Tất cả bệnh nhân, đặc biệt là những người trên 60 tuổi, bệnh nhân có tiền sử điều trị thuốc ức chế miễn dịch kéo dài hoặc những người có tiền sử điều trị PUVA, nên được theo dõi sự xuất hiện của ung thư da không phải khối u ác tính (xem phần Tác dụng ngoại ý).

Phản ứng quá mẫn: Theo kinh nghiệm hậu mãi, các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng, bao gồm sốc phản vệ và phù mạch, đã được báo cáo. Nếu xảy ra phản ứng phản vệ hoặc quá mẫn nghiêm trọng khác, nên tiến hành liệu pháp điều trị thích hợp và ngừng sử dụng STELARA (xem phần Tác dụng ngoại ý).

Tiêm chủng: Khuyến cáo không nên tiêm vắc xin vi rút sống hoặc vi khuẩn sống đồng thời với STELARA.

Không có dữ liệu về sự lây truyền nhiễm trùng thứ phát do vắc-xin sống ở những bệnh nhân dùng STELARA. Cần thận trọng khi sử dụng một số vắc-xin sống cho những người tiếp xúc trong gia đình với bệnh nhân đang dùng STELARA vì nguy cơ tiềm ẩn do tiếp xúc trong gia đình và lây truyền sang bệnh nhân.

Bệnh nhân dùng STELARA có thể được tiêm vắc-xin bất hoạt hoặc vắc-xin không sống đồng thời.

Điều trị lâu dài với STELARA không ức chế đáp ứng miễn dịch dịch thể đối với vắc xin polysaccharid phế cầu hoặc vắc xin uốn ván (xem Dược lý: Dược lực học).

Ức chế miễn dịch: Trong các nghiên cứu về bệnh vảy nến, tính an toàn và hiệu quả của STELARA khi kết hợp với các thuốc ức chế miễn dịch hoặc liệu pháp quang học chưa được đánh giá. Trong các nghiên cứu về viêm khớp vẩy nến, việc sử dụng MTX đồng thời dường như không ảnh hưởng đến tính an toàn hoặc hiệu quả của STELARA. Trong các nghiên cứu về bệnh Crohn, việc sử dụng đồng thời các chất điều hòa miễn dịch (6-mercaptopurine (6-MP), azathioprine (AZA), MTX) hoặc corticosteroid dường như không ảnh hưởng đến tính an toàn hoặc hiệu quả của STELARA. Cần thận trọng khi xem xét sử dụng đồng thời các thuốc ức chế miễn dịch và STELARA hoặc khi chuyển từ các thuốc sinh học khác.

Liệu pháp miễn dịch: STELARA chưa được đánh giá ở những bệnh nhân đã trải qua liệu pháp miễn dịch dị ứng. STELARA có thể ảnh hưởng đến liệu pháp miễn dịch dị ứng. Cần thận trọng ở những bệnh nhân đang hoặc đã được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch dị ứng đặc biệt đối với sốc phản vệ.

Tình trạng da nghiêm trọng:Ở những bệnh nhân bị bệnh vẩy nến, viêm da tróc vảy đã được báo cáo sau khi điều trị bằng ustekinumab (xem phần Tác dụng ngoại ý). Bệnh nhân bị vảy nến thể mảng có thể phát triển bệnh vảy nến đỏ da, với các triệu chứng có thể không thể phân biệt về mặt lâm sàng với viêm da tróc vảy, như một phần diễn biến tự nhiên của bệnh. Là một phần của việc theo dõi bệnh vẩy nến của bệnh nhân, các bác sĩ nên cảnh giác với các triệu chứng của bệnh vẩy nến đỏ da hoặc viêm da tróc vảy. Nếu những triệu chứng này xảy ra, nên tiến hành điều trị thích hợp. Nên ngưng sử dụng STELARA nếu nghi ngờ có phản ứng thuốc.

Tổng quát: Vỏ kim trên ống tiêm chứa đầy cao su khô tự nhiên (một dẫn xuất của latex), có thể gây ra phản ứng dị ứng ở những người nhạy cảm với latex.

Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc: Không có nghiên cứu nào về ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc được thực hiện.

Dược động học:

Hấp thu:Thời gian trung bình để đạt được nồng độ tối đa trong huyết thanh (t max ) là 8,5 ngày sau khi tiêm dưới da liều đơn 90 mg ở những đối tượng khỏe mạnh. Giá trị trung vị t tối đa của ustekinumab sau khi tiêm dưới da liều duy nhất 45 mg hoặc 90 mg ở bệnh nhân vảy nến tương đương với giá trị quan sát được ở người khỏe mạnh.

Sinh khả dụng tuyệt đối của ustekinumab sau một lần tiêm dưới da được ước tính là 57,2% ở những bệnh nhân bị bệnh vẩy nến. Sau khi dùng liều tiêm tĩnh mạch được khuyến cáo, nồng độ đỉnh trung bình của ustekinumab trong huyết thanh là 126,1 mcg/mL ở bệnh nhân mắc bệnh Crohn.

Phân bổ:Thể tích phân bố trung bình trong giai đoạn cuối (Vz) sau khi tiêm tĩnh mạch một liều duy nhất cho bệnh nhân mắc bệnh vẩy nến nằm trong khoảng từ 57 đến 83 mL/kg. Trong một phân tích dược động học quần thể của ustekinumab, thể tích phân bố ở trạng thái ổn định là 4,62 L ở bệnh nhân mắc bệnh Crohn.

Chuyển hóa: Con đường chuyển hóa chính xác của ustekinumab vẫn chưa được biết.

Thải trừ: Độ thanh thải toàn thân trung bình (CL) sau khi tiêm tĩnh mạch một lần cho bệnh nhân vảy nến nằm trong khoảng từ 1,99 đến 2,34 mL/ngày/kg.

Thời gian bán hủy trung bình (t ½) của ustekinumab là khoảng 3 tuần ở những bệnh nhân mắc bệnh Crohn, bệnh vẩy nến và/hoặc viêm khớp vẩy nến trong khoảng từ 15 đến 32 ngày trong tất cả các nghiên cứu về bệnh vẩy nến và viêm khớp vẩy nến. Trong một phân tích dược động học quần thể của ustekinumab, độ thanh thải là 0,19 L/ngày trong khi thời gian bán hủy là khoảng 19 ngày ở bệnh nhân mắc bệnh Crohn.

Tính tuyến tính của liều: Sự tiếp xúc toàn thân của ustekinumab (C max và AUC) tăng gần như tỷ lệ với liều sau khi tiêm tĩnh mạch một lần với các liều từ 0,09 mg/kg đến 4,5 mg/kg hoặc sau khi tiêm dưới da một lần với các liều từ khoảng 24 mg đến 240 mg ở bệnh nhân bị bệnh vẩy nến.

Liều đơn so với nhiều liều: Hồ sơ thời gian nồng độ trong huyết thanh của ustekinumab nhìn chung có thể dự đoán được sau khi dùng một liều hoặc nhiều liều tiêm dưới da. Ở những bệnh nhân bị bệnh vẩy nến, nồng độ ustekinumab trong huyết thanh ở trạng thái ổn định đạt được vào Tuần 28 sau liều tiêm dưới da ban đầu ở Tuần 0 và 4 sau đó là các liều mỗi 12 tuần. Nồng độ đáy trung bình ở trạng thái ổn định nằm trong khoảng từ 0,21 mcg/mL đến 0,26 mcg/mL (45 mg) và từ 0,47 mcg/mL đến 0,49 mcg/mL (90 mg).

Sau khi dùng liều cảm ứng tiêm tĩnh mạch được khuyến cáo, nồng độ đỉnh trung bình của ustekinumab trong huyết thanh là 126,1 mcg/mL ở bệnh nhân mắc bệnh Crohn. Bắt đầu từ Tuần thứ 8, liều duy trì 90 mg ustekinumab tiêm dưới da được sử dụng mỗi 8 hoặc 12 tuần. Nồng độ ustekinumab ở trạng thái ổn định đạt được khi bắt đầu liều duy trì thứ hai. Không có sự tích lũy rõ rệt về nồng độ ustekinumab trong huyết thanh theo thời gian khi tiêm dưới da mỗi 8 hoặc 12 tuần.

Sau khi dùng liều duy trì 90 mg ustekinumab tiêm dưới da mỗi 8 tuần, nồng độ đáy trung bình ở trạng thái ổn định dao động từ 1,97 mcg/mL đến 2,24 mcg/mL ở bệnh nhân mắc bệnh Crohn. Sau khi dùng liều duy trì 90 mg ustekinumab tiêm dưới da mỗi 12 tuần, nồng độ đáy trung bình ở trạng thái ổn định dao động từ 0,61 mcg/mL đến 0,76 mcg/mL ở bệnh nhân mắc bệnh Crohn. Nồng độ đáy ustekinumab ở trạng thái ổn định do dùng 90 mg ustekinumab mỗi 8 tuần có liên quan đến tỷ lệ thuyên giảm lâm sàng cao hơn so với nồng độ đáy ở trạng thái ổn định sau khi dùng 90 mg mỗi 12 tuần.

Điều chỉnh tần số định lượng:Ở những bệnh nhân mắc bệnh Crohn, dựa trên dữ liệu quan sát được và phân tích dược động học dân số, các đối tượng được chọn ngẫu nhiên mất đáp ứng với điều trị có nồng độ ustekinumab trong huyết thanh theo thời gian thấp hơn so với các đối tượng không mất đáp ứng. Trong bệnh Crohn, việc điều chỉnh liều từ 90 mg mỗi 12 tuần lên 90 mg mỗi 8 tuần có liên quan đến sự gia tăng nồng độ đáy của ustekinumab trong huyết thanh và sự gia tăng hiệu quả đi kèm.

Tác động của trọng lượng lên dược động học:Nồng độ ustekinumab trong huyết thanh bị ảnh hưởng bởi cân nặng ở những bệnh nhân bị bệnh vẩy nến và/hoặc viêm khớp vẩy nến. Trong mỗi liều (45 mg hoặc 90 mg), những bệnh nhân có cân nặng cao hơn (> 100 kg) có nồng độ ustekinumab trung bình trong huyết thanh thấp hơn so với những bệnh nhân có cân nặng thấp hơn (≤ 100 kg). Tuy nhiên, qua các liều, nồng độ đáy trung bình trong huyết thanh của ustekinumab ở những bệnh nhân có cân nặng cao hơn (> 100 kg) trong nhóm 90 mg tương đương với nồng độ ở những bệnh nhân có cân nặng thấp hơn (≤ 100 kg) trong nhóm 45 mg.

Phân tích dược động học quần thể: Trong một phân tích dược động học quần thể sử dụng dữ liệu từ bệnh nhân bị bệnh vẩy nến, độ thanh thải biểu kiến (CL/F) và thể tích phân bố biểu kiến (V/F) lần lượt là 0,465 L/d và 15,7 L, và t ½là khoảng 3 tuần ở những bệnh nhân bị bệnh vẩy nến. CL/F của ustekinumab không bị ảnh hưởng bởi giới tính, tuổi tác hoặc chủng tộc. CL/F bị ảnh hưởng bởi trọng lượng cơ thể, với xu hướng CL/F cao hơn ở những bệnh nhân có trọng lượng cơ thể cao hơn. CL/F trung bình ở bệnh nhân cân nặng > 100 kg cao hơn khoảng 55% so với bệnh nhân cân nặng ≤ 100 kg. V/F trung bình ở những bệnh nhân có cân nặng > 100 kg cao hơn khoảng 37% so với những bệnh nhân có cân nặng ≤ 100 kg. Các kết quả tương tự thu được từ một phân tích dược động học dân số xác nhận bằng cách sử dụng dữ liệu từ các bệnh nhân bị viêm khớp vẩy nến.

Trong phân tích dược động học dân số sử dụng dữ liệu từ bệnh nhân bị bệnh vẩy nến, ảnh hưởng của các bệnh đi kèm (tiền sử và hiện tại mắc bệnh tiểu đường, tăng huyết áp và tăng lipid máu) đối với dược động học của ustekinumab đã được đánh giá. Dược động học của ustekinumab bị ảnh hưởng bởi bệnh đái tháo đường mắc kèm, với xu hướng CL/F cao hơn ở bệnh nhân đái tháo đường. CL/F trung bình ở bệnh nhân tiểu đường cao hơn khoảng 29% so với bệnh nhân không mắc bệnh tiểu đường.

Phân tích dược động học quần thể cho thấy có xu hướng hướng tới độ thanh thải ustekinumab cao hơn ở những bệnh nhân có đáp ứng miễn dịch dương tính.

Không có nghiên cứu tương tác thuốc cụ thể nào được thực hiện ở những đối tượng khỏe mạnh hoặc bệnh nhân bị bệnh vẩy nến, viêm khớp vẩy nến hoặc bệnh Crohn.

Trong các phân tích dược động học dân số, ảnh hưởng của các loại thuốc được sử dụng đồng thời thường xuyên nhất ở bệnh nhân vẩy nến (bao gồm paracetamol/acetaminophen, ibuprofen, axit acetylsalicylic, metformin, atorvastatin, naproxen, levothyroxine, hydrochlorothiazide và vắc-xin cúm) đối với dược động học của ustekinumab đã được khám phá. và không có loại thuốc đồng thời nào có tác động đáng kể. Dược động học của ustekinumab không bị ảnh hưởng bởi việc sử dụng trước đó MTX, cyclosporine hoặc các liệu pháp sinh học khác để điều trị bệnh vẩy nến. Dược động học của ustekinumab không bị ảnh hưởng khi sử dụng đồng thời với NSAID hoặc tiếp xúc trước đó với thuốc kháng TNFα ở bệnh nhân viêm khớp vảy nến; hoặc do sử dụng MTX, corticosteroid đường uống, 6-MP, AZA ở bệnh nhân viêm khớp vẩy nến hoặc bệnh Crohn.

đặc biệt: Trẻ em: Dược động học của ustekinumab ở bệnh nhi dưới 18 tuổi chưa được thiết lập.

Người cao tuổi (65 tuổi trở lên) ): Không có nghiên cứu cụ thể nào được thực hiện ở bệnh nhân cao tuổi. Phân tích dược động học quần thể cho thấy không có thay đổi rõ ràng về ước tính CL/F và V/F ở bệnh nhân ≥ 65 tuổi.

Suy thận: Không có sẵn dữ liệu dược động học ở bệnh nhân suy thận .

Suy gan: Không có sẵn dữ liệu dược động học ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan.

Các quần thể khác: Dược động học của ustekinumab nhìn chung có thể so sánh được giữa bệnh nhân vảy nến châu Á và không phải châu Á.

Dược động học của ustekinumab không bị ảnh hưởng bởi việc sử dụng thuốc lá hoặc rượu.

Độc tính: Thông tin phi lâm sàng: Trong các nghiên cứu về độc tính liều lặp lại ở khỉ cynomolgus vị thành niên, ustekinumab được dung nạp tốt sau khi tiêm tĩnh mạch liều lên đến 45 mg/kg/tuần trong tối đa 1 tháng và sau khi tiêm dưới da với liều lên đến 45 mg, hai lần mỗi tuần /kg trong 6 tháng. Không có phát hiện nào liên quan đến ustekinumab trong các đánh giá dược lý về độc tính miễn dịch và an toàn tim mạch. Trong các đánh giá mô bệnh học, không có thay đổi tiền ung thư nào được quan sát.

Không có tác dụng phụ nào ở khỉ khi phơi nhiễm cao gấp 179 lần so với nồng độ đỉnh trong huyết thanh ở người sau khi tiêm dưới da 90 mg hàng tuần và cao hơn 29 lần so với nồng độ đỉnh trong huyết thanh ở người sau khi tiêm tĩnh mạch 6 mg/kg.

Khả năng gây ung thư và gây đột biến: Các nghiên cứu về khả năng gây ung thư không được thực hiện với ustekinumab do thiếu các mô hình thích hợp cho kháng thể không có phản ứng chéo với IL-12/23 p40 của loài gặm nhấm.

Độc tính sinh sản: Ba nghiên cứu độc tính phát triển đã được tiến hành ở khỉ cynomolgus. Không quan sát thấy độc tính trên mẹ, sảy thai, thai chết lưu, nhiễm độc phôi, chậm phát triển, dị tật hoặc dị tật bẩm sinh liên quan đến ustekinumab ở liều lên đến 45 mg/kg sau khi dùng ustekinumab hàng tuần hoặc hai lần mỗi tuần qua đường tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da. Ở trẻ sơ sinh được sinh ra từ khỉ mang thai được điều trị bằng ustekinumab, không quan sát thấy tác dụng phụ nào đối với sự tăng trưởng hoặc phát triển chức năng và không quan sát thấy sự thiếu hụt nào trong các đánh giá về độc tính miễn dịch. Trong một nghiên cứu về khả năng sinh sản của giống đực ở khỉ cynomolgus, không quan sát thấy tác dụng nào liên quan đến ustekinumab đối với hành vi giao phối, các thông số của tinh trùng hoặc nồng độ hormone nam trong huyết thanh sau khi sử dụng ustekinumab dưới da hai lần mỗi tuần với liều lên đến 45 mg/kg.

Dược lực học: Cơ chế tác dụng: STELARA là một kháng thể đơn dòng IgG1κ hoàn toàn của người gắn kết với tính đặc hiệu với tiểu đơn vị protein p40 dùng chung của các cytokine interleukin (IL)-12 và IL-23 của người. STELARA ức chế hoạt tính sinh học của IL-12 và IL-23 ở người bằng cách ngăn p40 liên kết với protein thụ thể IL-12Rβ1 biểu hiện trên bề mặt tế bào miễn dịch. STELARA không thể liên kết với IL-12 hoặc IL-23 đã được liên kết với các thụ thể bề mặt tế bào IL-12Rβ1. Do đó, STELARA không có khả năng góp phần gây độc tế bào qua trung gian bổ thể hoặc kháng thể đối với các tế bào biểu hiện thụ thể IL-12 và/hoặc IL-23.

IL-12 và IL-23 là các cytokine dị thể được tiết ra bởi các tế bào trình diện kháng nguyên đã hoạt hóa, chẳng hạn như đại thực bào và tế bào đuôi gai. IL-12 kích thích các tế bào giết tự nhiên (NK) và thúc đẩy quá trình biệt hóa tế bào T CD4+ thành kiểu hình T helper 1 (Th1) và kích thích sản xuất interferon gamma (IFNγ). IL-23 tạo ra con đường T helper 17 (Th17) và thúc đẩy bài tiết IL-17A, IL-21 và IL-22. Nồng độ IL-12 và IL-23 tăng cao trong da và máu của bệnh nhân bị bệnh vảy nến, và IL12/23p40 huyết thanh giúp phân biệt bệnh nhân bị viêm khớp vảy nến với người khỏe mạnh, liên quan đến IL-12 và IL-23 trong sinh lý bệnh của bệnh viêm vảy nến . Tính đa hình di truyền trong các gen IL23A, IL23R và IL-12B gây ra sự nhạy cảm đối với các rối loạn này. Ngoài ra, IL-12 và IL-23 được biểu hiện cao ở da vảy nến tổn thương, và cảm ứng IFNγ qua trung gian IL-12 tương quan với hoạt động của bệnh vẩy nến. Các tế bào T đáp ứng với IL-23 đã được tìm thấy trong các chất kết dính trong mô hình chuột bị viêm khớp, trong đó IL-23 gây ra tình trạng viêm bao bọc. Ngoài ra, có bằng chứng tiền lâm sàng liên quan đến IL-23 và các con đường xuôi dòng trong quá trình xói mòn và phá hủy xương thông qua việc điều chỉnh tăng chất kích hoạt thụ thể của phối tử nhân tố-κB (RANKL), kích hoạt các nguyên bào xương.

Ở bệnh nhân mắc bệnh Crohn, IL-12 và IL-23 tăng cao trong ruột và hạch bạch huyết. Điều này đi kèm với sự gia tăng nồng độ IFNγ và IL-17A trong huyết thanh, cho thấy IL-12 và IL-23 thúc đẩy hoạt hóa Th1 và Th17 trong bệnh Crohn. Cả IL-12 và IL-23 cũng có thể kích thích tế bào T sản xuất TNFα, dẫn đến viêm ruột mãn tính và tổn thương tế bào biểu mô. Mối liên hệ quan trọng đã được tìm thấy giữa bệnh Crohn và tính đa hình di truyền trong gen IL23R và IL12B, cho thấy vai trò nguyên nhân tiềm ẩn đối với tín hiệu IL-12/23 trong bệnh. Điều này được hỗ trợ bởi dữ liệu tiền lâm sàng chứng minh rằng tín hiệu IL-12/23 là cần thiết cho tổn thương đường ruột trong các mô hình chuột mắc bệnh viêm ruột.

Bằng cách gắn kết tiểu đơn vị p40 dùng chung của IL-12 và IL-23, STELARA có thể phát huy tác dụng lâm sàng của nó đối với cả bệnh vẩy nến, viêm khớp vẩy nến và bệnh Crohn thông qua việc làm gián đoạn các con đường của cytokine Th1 và Th17, vốn là trung tâm của bệnh lý của những bệnh này.

Tác dụng dược lực học: Điều trị bằng STELARA dẫn đến cải thiện đáng kể các chỉ số mô học của bệnh vẩy nến bao gồm tăng sản biểu bì và tăng sinh tế bào. Những kết quả này phù hợp với hiệu quả lâm sàng quan sát được.

Ở những bệnh nhân bị bệnh vẩy nến và/hoặc viêm khớp vẩy nến, STELARA không có ảnh hưởng rõ ràng đến tỷ lệ phần trăm của các quần thể tế bào miễn dịch lưu hành bao gồm trí nhớ và các tập hợp con tế bào T ngây thơ hoặc nồng độ cytokine lưu hành. Các dấu hiệu viêm toàn thân có thể đo được trong huyết thanh lúc ban đầu và 4 dấu hiệu (MDC, VEGF, MCSF-1 và YKL-40) cho thấy sự khác biệt nhỏ về nồng độ sau điều trị ở những bệnh nhân điều trị bằng STELARA so với giả dược.

Điều trị bằng STELARA dẫn đến giảm biểu hiện gen của các mục tiêu phân tử IL-12 và IL-23 như được thể hiện qua các phân tích mRNA thu được từ sinh thiết da tổn thương của bệnh nhân vảy nến lúc ban đầu và tối đa 2 tuần sau điều trị. Ngoài ra, STELARA còn điều hòa sự biểu hiện gen của các cytokine và chemokine gây viêm như MCP-1, TNF-alpha, IP-10 và IL-8 trong sinh thiết da tổn thương. Những kết quả này phù hợp với lợi ích lâm sàng đáng kể quan sát được khi điều trị bằng STELARA trong bệnh vẩy nến.

Trong các nghiên cứu về bệnh vảy nến và viêm khớp vảy nến, đáp ứng lâm sàng (tương ứng là cải thiện các phép đo PASI hoặc ACR) dường như có liên quan đến nồng độ ustekinumab trong huyết thanh. Bệnh nhân vảy nến có đáp ứng PASI cao hơn có nồng độ ustekinumab trung bình trong huyết thanh cao hơn so với những bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng thấp hơn. Trong các nghiên cứu về bệnh vẩy nến, tỷ lệ bệnh nhân đạt được đáp ứng PASI 75 tăng lên khi nồng độ ustekinumab trong huyết thanh tăng lên. Tỷ lệ bệnh nhân đạt đáp ứng PASI 75 ở Tuần 28 tăng lên khi nồng độ đáy của ustekinumab trong huyết thanh tăng ở Tuần 28. Trong các nghiên cứu về bệnh viêm khớp vảy nến, những bệnh nhân đạt được đáp ứng ACR 20 có nồng độ ustekinumab trong huyết thanh trung bình cao hơn so với những bệnh nhân không đáp ứng ACR 20.

Ở những bệnh nhân mắc bệnh Crohn, điều trị bằng STELARA làm giảm đáng kể các dấu hiệu viêm bao gồm Protein phản ứng C (CRP) và calprotectin trong phân. Mức giảm IFNγ và IL-17A trong huyết thanh, là các cytokine tiền viêm do IL-12 và IL-23 điều chỉnh, đã đạt được và duy trì ở những bệnh nhân được điều trị bằng STELARA đến hết Tuần 44 so với nhóm dùng giả dược. Biểu hiện của các gen như IL-12Rβ1 và IL-23 đã giảm ở mô đại tràng bị viêm ở bệnh nhân mắc bệnh Crohn, những người đáp ứng với điều trị STELARA trong khi không có thay đổi đáng kể nào được quan sát thấy ở những bệnh nhân điều trị bằng giả dược ở Tuần thứ 6.

Tiêm chủng: Trong quá trình mở rộng dài hạn của nghiên cứu bệnh vẩy nến Giai đoạn 3 (PHOENIX 2), những bệnh nhân được điều trị bằng STELARA trong ít nhất 3,5 năm đã có các phản ứng kháng thể tương tự đối với cả vắc xin polysaccharid phế cầu khuẩn và vắc xin uốn ván như một nhóm kiểm soát bệnh vẩy nến không được điều trị theo hệ thống. Tỷ lệ bệnh nhân phát triển mức độ bảo vệ của kháng thể chống phế cầu khuẩn và chống uốn ván và hiệu giá kháng thể là tương tự nhau giữa bệnh nhân được điều trị bằng STELARA và bệnh nhân đối chứng.

Các nghiên cứu lâm sàng: Hiệu quả lâm sàng – Bệnh vẩy nến mảng bám (Người lớn): Tính an toàn và hiệu quả của STELARA được đánh giá trong 2 nghiên cứu Pha 3, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược ở những bệnh nhân mắc bệnh vẩy nến mảng từ trung bình đến nặng (PHOENIX 1 và PHOENIX 2). Tổng cộng có 1996 bệnh nhân được ghi danh vào các nghiên cứu này.

Các nghiên cứu thu nhận người lớn (≥ 18 tuổi) mắc bệnh vẩy nến mảng bám mãn tính (> 6 tháng) có diện tích bề mặt cơ thể tối thiểu (BSA) là 10%, và điểm PASI ≥ 12 và là những ứng cử viên cho liệu pháp toàn thân hoặc liệu pháp quang trị liệu. Bệnh nhân bị vảy nến thể giọt, đỏ da hoặc vảy nến bị loại khỏi nghiên cứu. Không có liệu pháp điều trị chống vẩy nến đồng thời nào được cho phép trong quá trình nghiên cứu, ngoại trừ corticosteroid tại chỗ có hiệu lực thấp trên mặt và háng sau tuần thứ 12.

PASI là điểm số tổng hợp đánh giá tỷ lệ diện tích bề mặt cơ thể liên quan đến bệnh vẩy nến và mức độ nghiêm trọng của những thay đổi của bệnh vẩy nến trong các vùng bị ảnh hưởng (độ dày/độ cứng của mảng bám, ban đỏ và vảy). Điểm số PASI nằm trong khoảng từ 0 đến 72, với điểm số cao hơn biểu thị bệnh nặng hơn.

Nhà chế tạo: Janssen

Nhà phân phối: Dược phẩm Zuellig

Nhà tiếp thị: Johnson & Johnson

adminyhoc