HIVID

Hivid (zalcitabine) được chỉ định đơn liệu pháp ở người lớn bị nhiễm HIV, ở giai đoạn phát bệnh và có biểu hiện không dung nạp zidovudine hoặc thất bại khi điều trị với zidovudine.

HOFFMANN – LA ROCHE

Viên nén 0,375 mg: hộp 100 viên – Bảng A.

Viên nén 0,750 mg: hộp 100 viên – Bảng A.

THÀNH PHẦN

cho 1 viên    Zalcitabine   0,375 mg  

cho 1 viên    Zalcitabine   0,750 mg

DƯỢC LỰC

Kháng rétrovirus.

Cơ chế tác động:

Zalcitabine là một hợp chất tổng hợp, có cấu trúc tương tự 2′-désoxycytidine, là một nucléoside tự nhiên, trong đó nhóm hydroxyle ở vị trí 3′ được thay thế bằng nguyên tử hydrogène. Ở trong tế bào, zalcitabine được chuyển đổi thành một chất chuyển hóa có hoạt tính, là didésoxycytidine 5′ triphosphate (ddCTP) bằng các enzyme của tế bào.

Chất didésoxycytidine 5′ triphosphate bắt chước chất nền tự nhiên của men transcriptase đảo ngược của VIH là désoxycytidine triphosphate (dCTP), và hãm lại quá trình sao chép của VIH in vitro do ức chế cạnh tranh trên sự tổng hợp ADN của virus nhờ tác động làm đứt chuỗi ngay từ đầu.

Các nghiên cứu so sánh tác động kháng virus của zalcitabine trên các virus VIH-1 và VIH-2 in vitro không cho thấy có sự khác biệt nào đáng kể trên tính nhạy cảm giữa hai loại virus khi tác động được đánh giá dựa trên hiệu lực gây độc tính trên tế bào virus. Mối liên quan giữa một bên là tác động ức chế VIH bởi zalcitabine in vitro, và một bên là sự ức chế quá trình sao chép của VIH trên bệnh nhân đã bị nhiễm hoặc trên đáp ứng lâm sàng với điều trị, hiện chưa được thiết lập.

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Dược động học của zalcitabine đã được đánh giá qua các nghiên cứu trên bệnh nhân người lớn đã bị nhiễm VIH sau khi dùng các liều uống 0,01 mg/kg, 0,03 mg/kg và 1,5 mg và dùng đường tiêm tĩnh mạch liều 1,5 mg (trong 1 giờ).

Hấp thu và sinh khả dụng:

Bệnh nhân đã bị nhiễm VIH, sau khi uống thuốc, có sinh khả dụng trung bình tuyệt đối trên 80%.

Sự hấp thu zalcitabine liều 1,5 mg bằng đường uống (n = 20) bị giảm khi dùng chung với thức ăn, kết quả là nồng độ tối đa trung bình trong máu (Cmax) sẽ giảm 39%, từ 25,2 ng/ml xuống còn 15,5 ng/ml, và tăng gấp đôi thời hạn trung bình cần thiết để đạt được nồng độ tối đa (Tmax), từ 0,8 giờ (lúc đói) lên 1,6 giờ (khi có thức ăn). Diện tích dưới đường cong phản ánh mức trung bình hấp thu cũng giảm 14%. Ảnh hưởng trên lâm sàng của sự giảm này chưa được biết đến.

Phân phối:

Sau khi tiêm tĩnh mạch một liều 1,5 mg zalcitabine, thể tích phân phối ở tình trạng cân bằng trung bình là 0,634 l/kg (+/- 0,127). Gắn kết với protéine huyết tương dưới 4%, điều này có nghĩa là không chắc có xảy ra tương tác với các thuốc có gắn kết cao với protéine huyết tương.

Các nồng độ đo lường được của zalcitabine được phát hiện trong dịch não tủy từ 2 đến 3,5 giờ sau khi truyền tĩnh mạch 0,06 mg/kg hoặc 0,09 mg/kg. Tương quan giữa các nồng độ (dịch não tủy – huyết tương) được ghi nhận trong khoảng 9-37% (trung bình 20%), điều này cho thấy rằng hoạt chất thuốc đi qua được hàng rào máu não.

Chuyển hóa và đào thải:

Zalcitabine được phosphoryl hóa ở trong tế bào thành zalcitabine triphosphate, là chất nền của men transcriptase đảo ngược của VIH. Nồng độ của zalcitabine triphosphate rất thấp không thể định lượng được sau khi dùng với liều điều trị ở người.

Sự chuyển hóa của zalcitabine ở người không được đánh giá hoàn toàn. Zalcitabine không bị chuyển hóa đáng kể ở gan. Bài tiết qua thận là đường đào thải chánh, chiếm khoảng 70% liều uống được đánh dấu bằng đồng vị phóng xạ trong 24 giờ đầu. Thời gian bán hủy đào thải trung bình là 2 giờ và dao động từ 1 đến 3 giờ ở từng bệnh nhân.

Thời gian bán hủy trong tế bào của chất chuyển hóa có hoạt tính (ddCTP) trong khoảng từ 7 đến 10 giờ.

Sau khi tiêm tĩnh mạch, thanh thải hoàn toàn trong cơ thể trung bình là 285 ml/phút.

Lượng zalcitabine đã được đánh dấu được đào thải qua phân dưới 10%.

Các kết quả ghi nhận được ở người suy thận (thanh thải cr atinine dưới 55 ml/phút) cho thấy rằng thời gian bán hủy của zalcitabine dài hơn (cho đến 8,5 giờ) so với người có chức năng thận bình thường. Sau khi dùng liều duy nhất, đỉnh hấp thu trong huyết tương cao hơn ở một vài bệnh nhân.

Ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường, dược động học của zalcitabine không bị biến đổi sau khi dùng các liều lặp lại 3 lần/ngày. Sự tích tụ của hoạt chất trong huyết tương không đáng kể.

AN TOÀN TIỀN LÂM SÀNG

Khả năng gây ung thư:

Các u bạch huyết bào ở tuyến ức đã được quan sát ở chuột sau khi dùng dài hạn ddC với liều 1000 mg/kg/ngày. Tuy nhiên, cho đến nay không phát hiện có gây u bạch huyết bào trong các nghiên cứu lâm sàng.

Khả năng gây đột biến:

Các test Ames được thực hiện trên các chủng khác nhau có hoặc không gây hoạt hóa sự chuyển hóa, không ghi nhận thấy một khả năng gây đột biến nào. Các test trên tế bào phổi của chuột lang Trung quốc (với có hoặc không gây sự chuyển hóa hoạt hóa) và trên các tế bào của u bạch huyết bào của chuột cũng không ghi nhận một khả năng gây đột biến nào. Một test về sự tổng hợp ADN không có trong chương trình, được thực hiện trên các tế bào gan của chuột cống, không ghi nhận có tăng khả năng hồi phục các sang thương của ADN.

Các bạch huyết bào ở máu ngoại biên ở người được điều trị bằng zalcitabine, có hoặc không có sự chuyển hóa hoạt hóa ; ở nồng độ >= 1,5 mg/ml, mức độ gây sai lạc nhiễm sắc thể tăng phụ thuộc vào liều đã được phát hiện. Ở liều uống từ 2500 đến 4500 mg/kg zalcitabine gây rạn nứt (clastogène) trong các test trên vi nhân (micronucleus) ở chuột.

Khả năng sinh sản:

Khả năng thụ tinh và sinh sản đã được đánh giá ở chuột cống ở những nồng độ trong huyết tương cao, theo giá trị của diện tích dưới đường cong, cho đến gấp 2142 lần nồng độ đạt được ở người khi dùng liều điều trị tối đa khuyến cáo. Không một tác dụng ngoại ý nào được ghi nhận ở những nồng độ này trên khả năng thụ thai và sinh sản. Ở liều cao hơn, được ghi nhận có khả năng gây chết phôi và gây quái thai. Ở liều thấp hơn (nồng độ trong huyết tương tương ứng với 485 lần nồng độ đạt được ở người khi dùng liều điều trị tối đa khuyến cáo), tỉ lệ gây độc tính trên phôi rất thấp và không có tác dụng gây quái thai.

CHỈ ĐỊNH

Hivid (zalcitabine) được chỉ định đơn liệu pháp ở người lớn bị nhiễm VIH, ở giai đoạn phát bệnh và có biểu hiện không dung nạp zidovudine hoặc thất bại khi điều trị với zidovudine.

Sự không dung nạp về máu có liên quan đến zidovudine được định nghĩa như sau:

– giảm hàm lượng hémoglobine ít nhất 2 g/100 ml hoặc nồng độ tổng cộng của hémoglobine thấp hơn 8,5 g/100 ml.

– giảm bạch cầu trung tính ít nhất 200 tế bào/mm3 hoặc nồng độ tổng cộng dưới 750 tế bào/mm.

Sự không dung nạp trên lâm sàng bao gồm hoặc có tổn thương cơ với tăng các enzyme ở cơ, giảm khi ngưng zidovudine, hoặc có các triệu chứng trên đường tiêu hóa, hoặc xuất hiện tất cả các triệu chứng lâm sàng khác đã biết có liên quan đến zidovudine.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Hivid bị chống chỉ định ở bệnh nhân đã biết bị quá mẫn với một trong các thành phần của viên thuốc.

CHÚ Ý ĐỀ PHÒNG và THẬN TRỌNG LÚC DÙNG

Tính dung nạp của Hivid chưa được thiết lập ở trẻ em dưới 13 tuổi và ở bệnh nhân bị nhiễm VIH

nhưng không có triệu chứng.

Bệnh thần kinh ngoại biên:

Biểu hiện ngộ độc chính của Hivid trên lâm sàng là gây các bệnh thần kinh ngoại biên. Bệnh thần kinh ngoại biên có liên quan đến Hivid là bệnh thần kinh cảm giác-vận động được đặc trưng ban đầu bởi sự đờ đẫn và loạn cảm giác kiểu cảm giác rát bỏng ở các đầu ngón. Sau đó là các cảm giác đau nhói cấp tính hoặc có cảm giác rát bỏng kéo dài và trầm trọng nếu không ngưng dùng thuốc. Bệnh thần kinh có thể tiến triển theo hướng gây các cơn đau nặng cần phải dùng đến các dẫn xuất opium để làm dịu, và có thể không hồi phục được, nhất là nếu không ngưng sớm Hivid. Ở một vài bệnh nhân, các triệu chứng bệnh thần kinh có thể tiếp tục và tiến triển thêm trong một thời gian mặc dầu đã ngưng dùng Hivid. Nếu Hivid được ngưng sớm, bệnh thần kinh thường thường sẽ được hồi phục từ từ.

Nên khuyên bệnh nhân nếu đã có biểu hiện của bệnh thần kinh từ trung bình đến nặng với các triệu chứng kèm theo các dấu hiệu cụ thể, nên tránh mọi sự điều trị bằng Hivid.

Hivid phải được sử dụng thật thận trọng ở những bệnh nhân đã có một bệnh lý thần kinh ngoại biên trước đó. Hivid cũng phải được sử dụng thật thận trọng ở những bệnh nhân có hàm lượng CD4 thấp (CD4 < 50 tế bào/mm3) do có nguy cơ cao phát triển các bệnh thần kinh ngoại biên khi điều trị bệnh Hivid. Nên đặc biệt theo dõi ở những bệnh nhân này.

Viêm tụy:

Viêm tụy gây tử vong đã được quan sát khi điều trị bằng Hivid. Viêm tụy là một biến chứng ít xảy ra hơn khi điều trị bằng Hivid với tỉ lệ dưới 1% bệnh nhân. Tăng amylase huyết cũng xảy ra (nguyên nhân lẫn lộn) với tỉ lệ dưới 1%.

Phải thận trọng khi sử dụng Hivid cho bệnh nhân đã có tiền sử bị viêm tụy hoặc có yếu tố gây nguy cơ làm tăng khả năng bị viêm tụy.

Bệnh nhân có tiền sử bị viêm tụy hoặc tăng amylase huyết phải được theo dõi thật thận trọng khi điều trị bằng Hivid. Phải ngưng việc điều trị nếu amylase huyết tăng cao với loạn đường huyết, tăng triglyc ride, giảm calci huyết hoặc các thông số khác cho thấy sắp xảy ra viêm tụy, cho đến khi đặt được chẩn đoán lâm sàng. Việc điều trị bằng Hivid cũng phải được gián đoạn nếu dùng chung với một thuốc khác có thể gây viêm tụy (chẳng hạn pentamidine đường tĩnh mạch).

Sử dụng Hivid trở lại sau khi đã loại trừ chứng viêm tụy. Nếu xảy ra viêm tụy khi điều trị bằng Hivid, cần ngưng vĩnh viễn Hivid ở những bệnh nhân này.

Các biểu hiện độc tính nghiêm trọng khác:

Một vài trường hợp ít gặp loét thực quản và phản ứng quá mẫn (phản ứng phản vệ, nổi mề đay không có các dấu hiệu khác của phản vệ) đã được mô tả ở bệnh nhân được điều trị bằng Hivid. Cần xem xét khả năng phải ngưng tạm thời Hivid nếu chứng loét thực quản không đáp ứng với những điều trị chuyên biệt được sử dụng nhằm loại các nguyên nhân gây bệnh cơ hội.

Một vài trường hợp ít gặp bệnh lý cơ tim và suy tim sung huyết đã được quan sát ở bệnh nhân được trị bằng Hivid. Hivid phải được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử bị bệnh lý cơ tim và suy tim sung huyết.

Những trường hợp hiếm gây nhiễm toan acide lactique khi không có giảm oxy huyết cũng như những trường hợp hiếm gây chứng gan to nghiêm trọng với nhiễm mỡ đã được báo cáo khi điều trị bằng các chất tương tự nucléoside (zidovudine, zalcitabine). Các tình huống này có thể đe dọa đến tiên lượng sống còn.

Mặt khác, những trường hợp suy gan phối hợp với viêm gan siêu vi B tiềm ẩn khi điều trị bằng Hivid cũng đã được ghi nhận.

Do đó, việc điều trị bằng Hivid phải được thận trọng ở bệnh nhân đã bị bệnh gan trước đó, có các bất thường về men gan, có tiền sử nghiện rượu hoặc viêm gan. Việc điều trị bằng Hivid phải được gián đoạn hoặc ngưng vĩnh viễn, do thận trọng, trong những trường hợp sau: nặng lên các kết quả về test chức năng gan, gan nhiễm mỡ, gan to tiến triển, nhiễm toan acide lactique không giải thích được

Thông tin cho bệnh nhân

Bệnh nhân phải được thông báo rằng Hivid không thể chữa khỏi nhiễm trùng do VIH, rằng họ vẫn có thể bị những bệnh có liên quan đến nhiễm trùng do VIH ở giai đoạn phát bệnh, chủ yếu là các nhiễm trùng cơ hội, và rằng Hivid không được chứng minh làm giảm được mức độ và tần xuất xảy ra các bệnh này.

Rất khó phân biệt được sự xuất hiện của một vài triệu chứng là nguyên nhân do tác dụng ngoại ý của thuốc hay do biểu hiện của một bệnh tiềm ẩn, bệnh nhân cần báo cho bác sĩ tất cả những biến chuyển của tình trạng bệnh của mình.

Bệnh nhân cần biết rằng khi sử dụng Hivid hoặc các thuốc kháng r trovirus khác cũng phải luôn luôn áp dụng các biện pháp ngăn ngừa lây lan VIH.

Cần giải thích cho bệnh nhân về những triệu chứng đầu tiên của bệnh thần kinh ngoại biên và viêm tụy và yêu cầu bệnh nhân thông báo ngay cho bác sĩ nếu có xảy ra các triệu chứng này. Vì sự phát triển của bệnh thần kinh ngoại biên có liên quan đến liều, bệnh nhân cần tuân thủ về chế độ liều lượng đã được chỉ định với Hivid.

Khi điều trị bằng Hivid, phụ nữ trong tuổi sinh đẻ phải áp dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả.

Các tình huống lâm sàng đặc biệt:

Suy thận:

Tính dung nạp và hiệu lực của Hivid không được thiết lập ở bệnh nhân suy thận.

Suy gan:

Bệnh nhân đã bị bệnh gan trước đó hoặc có tiền sử bị nghiện rượu, dùng Hivid có thể làm nặng thêm các rối loạn chức năng gan.

Trong nhi khoa:

Tính dung nạp và hiệu lực của Hivid chưa được thiết lập ở trẻ em dưới 13 tuổi.

LÚC CÓ THAI

Tính vô hại của Hivid trên phụ nữ mang thai hiện chưa được xác nhận. Tác dụng gây quái thai của zalcitabine đã được ghi nhận trên súc vật ở mức rất cao ; tuy nhiên các nghiên cứu thực nghiệm không đủ để đánh giá tính vô hại trên sự sinh sản, trên sự phát triển của phôi hoặc của bào thai, trên tiến trình của sự mang thai và trên sự phát triển cận và sau khi sanh.

Hivid chỉ được sử dụng cho phụ nữ mang thai nếu lợi ích mong đợi cao hơn các nguy cơ có thể xảy ra cho bào thai.

Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ, khi điều trị bằng Hivid phải áp dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả.

LÚC NUÔI CON BÚ

Người ta không biết rằng zalcitabine có được bài tiết qua sữa mẹ hay không. Do có rất nhiều các thuốc được bài tiết qua sữa mẹ và do zalcitabine tiềm tàng nhiều tác dụng ngoại ý cho trẻ bú sữa mẹ, nên quyết định hoặc ngưng cho con bú hoặc ngưng điều trị, tuy nhiên cần lưu ý đến tầm quan trọng của việc điều trị đối với người mẹ.

TƯƠNG TÁC THUỐC

Phối hợp Hivid với các thuốc có thể gây bệnh thần kinh ngoại biên, nếu có thể, cần nên tránh.

Các thuốc có thể gây bệnh thần kinh ngoại biên bao gồm : chloramphénicol, cisplatine, dapsone, disulfirame, éthionamide, glutéthimide, vàng, hydralazine, iodoquinol, isoniazide, métronidazole, nitrofurantoine, phénytoine, ribavirine và vincristine.

Phối hợp Hivid và didanosine không được khuyến cáo.

Các thuốc như amphot ricine, foscarnet và aminoside có thể tăng nguy cơ gây các bệnh thần kinh ngoại biên và các tác dụng phụ của Hivid bằng cách ảnh hưởng lên sự thanh thải của zalcitabine ở thận.

Trường hợp dùng một trong các thuốc này với Hivid, cần theo dõi lâm sàng và sinh học thường xuyên và điều chỉnh liều nếu có thay đổi chức năng thận đáng kể.

Việc điều trị bằng Hivid phải được gián đoạn khi cần dùng một thuốc có khả năng gây viêm tụy.

Đã có báo cáo về trường hợp bị tử vong do viêm tụy đột ngột có liên quan đến sử dụng Hivid và pentamidine đường tĩnh mạch : trường hợp điều trị một bệnh phổi do Pneumocystis carinii bằng pentamidine đường tĩnh mạch, phải ngưng điều trị bằng Hivid

TÁC DỤNG NGOẠI Ý

Tác dụng ngoại ý chính là bệnh thần kinh ngoại biên, chiếm 20-30% trường hợp

Các tác dụng ngoại { khác thường được báo cáo (> 3%), bao gồm:

– ống tiêu hóa: loét miệng (7,8%), khó nuốt, chán ăn, tiêu chảy, đau bụng, buồn nôn, táo bón

– da và các phần phụ : phát ban, ngứa, vã mồ hôi

– hệ thần kinh trung ương và ngoại biên: nhức đầu, chóng mặt

– hệ vận động: đau cơ, đau khớp

– các dấu hiệu tổng quát: giảm cân, mệt mỏi, sốt, r t run, đau ngực

– đường hô hấp: viêm hầu

– các tác dụng ngoại ý trên kết quả sinh học: thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, tăng bạch cầu ưa  osine, giảm tiểu cầu, tăng TGP, tăng TGO, tăng phosphate kiềm.

Các tác dụng ngoại ý ít gặp hơn hoặc hiếm hơn (< 3%) được báo cáo, bao gồm:

– các dấu hiệu tổng quát: suy nhược, đau đớn, đau sau xương ức, bất ổn, phù nề

– hệ tim mạch: cao huyết áp, đánh trống ngực, ngất, rung nhĩ, nhịp tim nhanh, bệnh cơ tim

– ống tiêu hóa: khô miệng, loét thực quản, khó tiêu, viêm lưỡi, đau thực quản, đau trực tràng, trĩ, lo t trực tràng, đầy hơi, lo t lưỡi, tăng thể tích bụng, bất thường ở nướu răng, viêm miệng, ợ hơi, viêm bao tử, xuất huyết đường tiêu hóa, viêm tụy, tăng thể tích các tuyến nước bọt, vàng da, viêm thực quản

– gan: tổn thương tế bào gan, viêm gan, bất thường các chức năng gan

– hệ vận động: đau vai, vọp bẻ ở chân, đau bàn chân, đau cánh tay, viêm khớp, bệnh khớp, lạnh

ở các đầu chi, đau ở cổ tay, viêm cơ

– hệ thần kinh: tăng trương lực, run rẩy (chủ yếu ở bàn tay), rung cơ cục bộ, co giật, mất điều hòa, bất thường trong sự phối hợp các động tác, dị cảm Bell, khó phát âm, tăng động, nhức nửa đầu, đau thần kinh, viêm thần kinh, trạng thái tê mê, chóng mặt

– tâm thần: lẫn lộn, khó khăn trong sự tập trung, mất trí nhớ, mất ngủ, ngủ gà, trầm cảm, kích động, mất nhân cách, xúc cảm không ổn định, cáu gắt, lo âu, sảng khóai, lập dị, sa sút trí tuệ

– hệ hô hấp: ho, khó thở, tím tái

– da: viêm da, rụng tóc, nổi mề đay, ban da dạng sần, tổn thương ở da, mụn trứng cá, phát ban có bọng nước, phản ứng vận mạch

– cơ quan cảm giác: hỏng vị giác, khô mắt, bất thường thị giác, đau mắt, mất thường ở mắt, ù tai, điếc, loạn khướu giác

– đường niệu: đi tiểu nhiều lần, bất thường chức năng thận, suy thận cấp tính, u nang ở thận, bệnh goutte, bệnh thận do ngộ độc, đa niệu, sỏi thận, tăng urê huyết.

LIỀU LƯỢNG và CÁCH DÙNG

Người lớn : liều khuyến cáo đối với Hivid là 0,75 mg bằng đường uống mỗi 8 giờ (ứng với liều hàng ngày là 2,25 mg).

Theo dõi bệnh nhân:

Đếm công thức máu và làm bilan sinh học thường xuyên. Theo dõi amylase huyết ở bệnh nhân có tiền sử bị tăng amylase huyết, viêm tụy hoặc uống nhiều rượu, cũng như ở bệnh nhân truyền các chất dinh dưỡng qua đường tĩnh mạch hoặc ở bệnh nhân có biểu hiện có nguy cơ bị viêm tụy. Nên tập trung theo dõi và phát hiện các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh thần kinh ngoại biên, đặc biệt ở bệnh nhân có tỉ lệ CD4 thấp là đối tượng có nguy cơ bị bệnh thần kinh ngoại biên cao khi điều trị bằng zalcitabine.

Suy thận và suy gan :chưa đủ kinh nghiệm để đề nghị việc điều chỉnh liều ; trẻ em dưới 13 tuổi cũng tương tự.

QUÁ LIỀU

Cấp tính:

Kinh nghiệm còn rất hạn chế trong trường hợp bị quá liều Hivid cấp tính; các hậu quả cũng không được biết. Không có thuốc giải độc chuyên biệt. Người ta cũng không biết rằng zalcitabine có được loại qua biện pháp thẩm tách phúc mạc hay thẩm phân máu không.

Mãn tính:

Trong các nghiên cứu ban đầu trong đó zalcitabine được dùng với liều cao gấp 25 lần (0,25 mg mỗi 8 giờ) so với liều khuyến cáo, một bệnh nhân đã phải ngưng dùng Hivid sau 1,5 tuần do bị phát ban và sốt.

Trong các nghiên cứu đầu tiên ở pha I, tất cả các bệnh nhân được điều trị bằng Hivid với liều khoảng gấp 6 lần liều khuyến cáo hiện nay bị bệnh thần kinh ngoại biên sau 10 tuần, 80% bệnh nhân nhận liều gấp đôi khuyến cáo hiện nay đều bị bệnh thần kinh ngoại biên sau 12 tuần.

Nguồn. Thuốc, biệt dược