VALCYTE – Thuốc điều trị nhiễm virus cự bào, Cytomegalovirus, CMV

Thành phần

Cho 1 viên  Valganciclovir       450 mg

Viên nén bao phim 450 mg : lọ 60 viên

Dược lực

Cơ chế hoạt động

Valganciclovir là chất este L-valyl (tiền chất) của ganciclovir, sau khi uống nhanh chóng chuyển thành ganciclovir nhờ men esterase ở gan và ruột. Ganciclovir là chất đồng đẳng tổng hợp của 2’deoxyguanosine, ức chế sự sao chép virus Herpes ở in vitro và in vivo. Các virus nhạy cảm ở người bao gồm virus cự bào (HCMV), virus Herpes-simplex 1 và 2 (HSV-1 và HSV-2), virus Herpes ngươì -6, -7 và -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), virus Epstein-Barr (EBV), virus varicella-zoster (VZV) và virus viêm gan B.

Ở các tế bào nhiễm virus cự bào, ganciclovir bước đầu được phosphoryl hóa thành ganciclovir monophosphate bởi men protein kinase UL 97 của virus. Sự phosphoryl hóa tiếp theo xảy ra nhờ một vài men kinase của tế bào để tạo nên ganciclovir triphosphate, sau này được chuyển hóa một cách từ từ bên trong tế bào. Người ta đã quan sát thấy sự chuyển hóa này xảy ra ở các tế bào nhiễm virus Herpes-simplex và virus cự bào với thời gian bán hủy cho từng loại là 18 giờ và trong khoảng 6 đến 24 giờ sau khi ganciclovir đi ra ngoài tế bào. Do sự phosphoryl hóa phần lớn phụ thuộc vào men kinase của virus, do vậy sự phosphoryl hóa của ganciclovir xảy ra chủ yếu trong các tế bào bị nhiễm virus.

Hoạt tính kìm virus của ganciclovir là do ức chế sự tổng hợp DNA của virus bởi (a) sự ức chế cạnh tranh của sự hợp nhất deoxyguanosine triphosphate vào trong DNA bởi men virus polymerase DNA, và (b) sự hợp nhất ganciclovir triphosphate vào trong DNA của virus làm cho DNA của virus bị tiêu diệt hoặc khả năng kéo dài bị hạn chế rất nhiều. Nồng độ ức chế IC50 chống virus điển hình đối với CMV in vitro nằmtrong khoảng 0,08 mcM (0,02 mcg/ml) đến 14 mcM (3,5 mcg/ml).

Tác động chống virus trên lâm sàng của Valcyte được chứng minh trong điều trị bệnh nhân AIDS với chẩn đoán mới của viêm võng mạc.

Hiệu quả/Các nghiên cứu lâm sàng

Điều trị viêm võng mạc CMV(Cytomegalovirus)

Các nghiên cứu trên lâm sàng của Valcyte được tiến hành ở bệnh nhân bị AIDS và bị viêm võng mạc do CMV. Valcyte cũng cho thấy tính hiệu quả tương đương trong việc điều trị viêm võng mạc do CMV so với ganciclovir dạng tiêm.

Bệnh nhân mới được chẩn đoán viêm võng mạc do CMV được lựa chọn ngẫu nhiên trong nghiên cứu điều trị tạo đáp ứng với Valcyte hoặc ganciclovir dạng tiêm. Tỷ lệ bệnh nhân bị viêm võng mạc do CMV có diễn biến tốt tại tuần điều trị thứ 4 là như nhau ở cả 2 nhóm điều trị.

Dùng Valcyte cho phép nồng độ của ganciclovir trong cơ thể tương đương với nồng độ ganiciclovir đạt được với liều khuyến cáo của ganciclovir tiêm tĩnh mạch, nồng độ này có hiệu quả trong việc điều trị viêm võng mạc do CMV. Miền diện tích dưới đường cong AUC của ganciclovir cho thấy có liên quan đến thời gian diễn tiến của bệnh viêm võng mạc do CMV(CytoMegaloVirus).

Phòng bệnh nhiễm CMV trong ghép cơ quan

Sự đề kháng cuả virus

Tính đề kháng của virus với ganciclovir có thể xảy ra sau khi dùng lâu dài valganciclovir bởi sự đột biến ở gen kinase của virus (UL97) chịu trách nhiệm monophosphoryl hóa ganciclovir hoặc gen polymerase của virus (UL54). Virus có sự đột biến ở gen UL 97 kháng với ganciclovir đơn thuần, trong khi virus với sự đột biến ở gen UL 54 có thể có tính kháng chéo với các thuốc chống virus khác tác dụng trên polymerase virus và ngược lại.

Điều trị viêm võng mạc CMV

Phân tích kiểu gen của CMV trong các phân lập bạch cầu hạt đa nhân từ 148 bệnh nhân viêm võng mạc CMV tham gia trong một nghiên cứu lâm sàng cho thấy 2.2%, 6.5%, 12.8% và 15.3% có sự đột biến gen UL 97 sau 3, 6, 12 và 18 tháng điều trị với valganciclovir.

Phòng bệnh CMV trong ghép cơ quan

Dược động học

Các đặc tính dược động học valganciclovir được đánh giá ở những bệnh nhân có huyết thanh dương tính với HIV và CMV và ở những bệnh nhân bị AIDS và viêm võng mạc do CMV và trên bệnh nhân ghép tạng.

Các thông số kiểm soát sự hiện diện của ganciclovir từ valganciclovir bao gồm khả dụng sinh học và chức năng thận. Sinh khả dụng của ganciclovir từ valganciclovir tương đường nhau ở tất cả các nhóm bệnh nhân nghiên cứu. Sự hiện diện của ganciclovir trong toàn bộ cơ thể ở những người ghép tim, thận và gan tương đương nhau sau khi uống valganciclovir với các công thức điều trị phù hợp với tình trạng chức năng thận.

Hấp thu

Valganciclovir là tiền chất của ganciclovir, được hấp thu tốt ở đường dạ dày ruột và nhanh chóng chuyển hóa ở thành ruột và gan thành ganciclovir. Độ khả dụng sinh học hoàn toàn của ganciclovir từ valganciclovir xấp xỉ 60%. Sự hiện diện của valganciclovir trên toàn cơ thể thấp và thoáng qua. Các giá trị AUC24 và Cmax xấp xỉ 1% và 3% của ganciclovir.

Sự tương quan giữa liều và AUC của ganciclovir sau khi dùng valganciclovir ở khoảng liều 450 tới 2625mg được thể hiện chỉ với điều kiện sau ăn. Khi valganciclovir được dùng cùng với thức ăn ở liều khuyến cáo 900mg, cả hai giá trị AUC24 của ganciclovir và Cmax của ganciclovir đều tăng tương ứng là khoảng 30% và 14%. Do vậy người ta khuyến cáo rằng Valcyte nên được dùng chung với thức ăn (xem phần Liều lượng và cách dùng).

Phân bố

Do valganciclovir chuyển hóa nhanh thành ganciclovir, khả năng gắn kết với protein huyết tương củaValcyte không được xác định. Ganciclovir gắn kết với protein huyết tương khoảng 1-2% với nồng độ 0,5 và 51 mcg/ml. Thể tích phân phối của ganciclovir ở trạng thái ổn định sau khi tiêm tĩnh mạch 0,680 ± 0,161 l/kg

Chuyển hóa

Valganciclovir được thủy phân nhanh chóng thành ganciclovir, không tìmm thấy chất chuyển hóa nào khác. Không tìm thấy chất chuyển hóasau khi uống ganciclovir được đánh dấu phóng xạ (liều đơn 1000mg) giải thích cho khoảng hơn 1-2% hoạt tính phóng xạ xuất hiện trong phân hoặc nước tiểu.

Đào thải

Sau khi dùng Valcyte, ganciclovir được bài tiết qua thận là chủ yếu bởi sự lọc ở tiểu cầu thận và sự tiết ở ống thận. Độ thanh thải ở thận chiếm khoảng 81,5% ± 22% thanh thải toàn cơ thể của ganciclovir.

Dược động học ở những đối tượng đặc biệt

Bệnh nhân bị suy thận

Chức năng thận giảm làm giảm độ thanh thải của ganciclovir từ valganciclovir và làm tăng tương ứng thời gian bán hủy pha cuối. Vì vậy, cần điều chỉnh liều ở những bệnh nhân suy thận (xem phần Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt và Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng).

Bệnh nhân đang thẩm phân máu

Với những bệnh nhân đang thẩm phân máu (độ thanh thải creatinine CrCl < 10 ml/phút), liều khuyến cáo không được đưa ra. Lý do là liều dùng cho cá nhân của Valcyte dành cho những bệnh nhân này thấp hơn hàm lượng viên thuốc 450mg. Vì vậy, Valcyte không được dùng cho những bệnh nhân này (xem phần Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt và Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng).

Bệnh nhân bị suy gan

Dược động học của valganciclovir ở những bệnh nhân ghép gan ổn định được xác định trong một nghiên cứu mở, đánh giá chéo 4 phần (N = 28). Độ khả dụng sinh học tuyệt đối của ganciclovir từ valganciclovir, sau khi dùng liều đơn 900mg valganciclovir sau khi ăn, đạt khoảng 60%, phù hợp với các chỉ số đánh giá ở những nhóm bệnh nhân khác. Giá trị AUC0-24 tương đương với nồng độ đạt được sau khi tiêm tĩnh mạch ganciclovir 5mg/kg ở những bệnh nhân ghép gan.

An toàn tiền lâm sàng

Valganciclovir và ganciclovir là chất gây đột biến gen ở các tế bào lympho ở chuột và chất làm gãy gen ở các tế bào của động vật có vú. Kết quả này phù hợp với nghiên cứu dương tính về tính gây ung thư ở chuột của ganciclovir. Valganciclovir, cũng giống như ganciclovir là chất gây ung thư tiềm ẩn.

Các nghiên cứu về độc tính sinh sản không nhắc lại với valganciclovir do khả năng chuyển thành ganciclovir nhanh và nhiều. Cảnh báo về độc tính lên khả năng sinh sản như nhau được áp dụng cho cả hai thuốc (xem phần Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng). Ganciclovir ảnh hưởng đến khả năng sinh sản và tính gây quái thai ở động vật.

Dựa vào các nghiên cứu trên động vật, tình trạng không sản sinh tinh truìng diễn ra khi nồng độ của ganciclovir trong cơ thể thấp hơn mức điều trị, cần lưu ý ganciclovir (và valganciclovir) có thể gây ức chế việc sản xuất tinh trùng ở người.

Số liệu thu được khi sử dụng ở ex vivo mẫu nhau thai người cho thấy rằng ganciclovir qua được nhau thai và sự khuyếch tán đơn giản là cơ chế chủ yếu của sự vận chuyển. Sự vận chuyển không bão hòa ở khoảng nồng độ từ 10mg/ml và xảy ra bởi sự khuyếc tán thụ động.

Chỉ định

Valcyte được chỉ định cho điều trị viêm võng mạc do virus cự bào (Cytomegalovirus-CMV) ở những bệnh nhân có hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS).

Valcyte được chỉ định trong phòng các bệnh do vi rus cự bào (CMV) trên các bệnh nhân ghép tạng có nguy cơ nhiễm CMV.

Chống chỉ định

Valcyte được chống chỉ định ở những bệnh nhân có tính quá mẫn đã được biết với valganciclovir, ganciclovir hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Do tính tương tự về cấu trúc hóa học của Valcyte và của aciclovir và valganciclovir, phản ứng quá mẫn chéo giữa những thuốc này có thể xảy ra.

Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng

Trong các nghiên cứu ở động vật ganciclovir được phát hiện là chất gây đột biến gen, quái thai, giảm sinh tinh trùng và gây ung thư. Vì vậy Valcyte nên được c6n nhắc là có tính gây quái thai và ung thư tiềm tàng ở người với khả năng gây khuyết tật ở trẻ sơ sinh và gây ung thư (xem phần Hướng dẫn sử dụng, bảo quản và hủy bỏ). Cũng cần cân nhắc rằng Valcyte ức chế tạm thời hoặc thường xuyên sự sinh tinh trùng.

Giảm bạch cầu nặng, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm toàn thể huyết cầu, ức chế tủy xương và thiếu máu bất sản đã được ghi nhận ở những bệnh nhân được điều trị với Valcyte (và ganciclovir). Không nên bắt đầu điều trị nếu số bạch cầu trung tính dưới 500/mcl hoặc số lượng tiểu cầu dưới 25000/mcl hoặc hemoglobin dưới 8g/dl (xem phần Hướng dẫn sử dụng liều đặc biệt, Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng và Tác dụng ngoại ý).

Valcyte không được khuyến cáo dùng cho trẻ em

Độ khả dụng sinh học của ganciclovir từ Valcyte cao gấp tới 10 lần từ viên nang ganciclovir. Valcyte không thể thay thế cho viên nang ganciclovir trên cơ sở 1:1. Bệnh nhân chuyển điều trị từ viên nang ganciclovir nên cẩn thận tránh nguy cơ quá liều nếu họ dùng nhiều hơn số viên Valcyte được kê toa (xem phần Liều lượng và Cách dùng và Quá liều).

Cần theo dõi số lượng tế bào máu toàn phần và số lượng tiểu cầu trong quá trình điều trị. Ở những bệnh nhân bị giảm bạch cầu nặng, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu và/hoặc giảm tiểu cầu, nên điều trị với các yếu tố làm tăng sự tạo huyết và/hoặc ngừng sử dụng thuốc.

Những bệnh nhân bị suy thận, cần phải điều chỉnh liều dựa vào độ thanh thải creatinine (xem phần Hướng dẫn sử dụng liều đặc biệt và Dược động học ở những đối tượng đặc biệt).

Vói những bệnh nhân thẩm phân máu (CrCl < 10ml/phút), liều khuyến cáo không được áp dụng. Vì vậy Valcyte không được dùng ở những bệnh nhân này.

Co giật đã được báo cáo ở những bệnh nhân đang dùng imipenem-cilastatin và ganciclovir. Valcyte không nên sử dụng đồng thời với imipenem-cilastatin trừ khi lợi ích sử dụng cao hơn hẳn các nguy cơ tiềm tàng (xem phần Tương tác thuốc).

Zidovudine và Valcyte đều có nguy cơ gây giảm bạch cầu trung tính và thiếu máu. Một vài bệnh nhân không thể dung nạp đồng thời chế độ điều trị kết hợp với đủ liều (xem phần Tương tác thuốc).

Nồng độ huyết tương của didanosine có thể tăng khi dùng đồng thời với Valcyte; vì vậy, những bệnh nhân này nên được theo dõi chặt chẽ những độc tính của didanosine.

Dùng đồng thời với các thuốc khác mà được biết là gây ức chế tủy hoặc suy thận với Valcyte có thể làm tăng độc tính.

Co giật, buồn ngủ, chóng mặt, mất điều hòa vận động, và/hoặc lẫn lộn có thể xảy ra ở những bệnh nhân đang điều trị với Valcyte và/hoặc ganciclovir. Nếu chúng xảy ra, các tác dụng phụ này có thể ảnh hưởng đến các công việc đòi hỏi sự tỉnh táo bao gồm cả khả năng lái xe và vận hành máy móc của bệnh nhân.

Lúc có thai và lúc nuôi con bú

Các nghiên cứu về độc tính sinh sản chưa được đề cập với valganciclovir do do chuyển hóa thành ganciclovir nhanh và nhiều. Ganciclovir ảnh hưởng đến khả năng sinh sản và có tính gây quái thai ở động vật.

Những phụ nữ trong giai đoạn sinh đẻ nên được khuyên dùng các biện pháp tránh thai hữu hiệu trong khi điều trị. Những bệnh nhân nam nên được khuyên dùng các dụng cụ tránh thai trong khi và sau khi điều trị Valcyte ít nhất 90 ngaìy (xem phần An toàn tiền lâm sàng).

Độ an toàn của Valcyte khi sử dụng ở phụ nữ có thai chưa được chứng minh. Nên tránh sử dụng Valcyte ở phụ nữ có thai trừ khi các lợi ích cho mẹ hơn hẳn các nguy cơ tiềm tàng cho thai.

Sự phát triển trong thời kỳ chu sinh và sau khi sinh chưa được nghiên cứu với valganciclovir hoặc với ganciclovir nhưng khả năng ganciclovir được tiết qua sữa mẹ và gây các phản ứng phụ nghiêm trọng ở trẻ mới sinh không thể loại trừ. Vì vậy, quyết định ngừng điều trị hoặc ngừng cho con bú phải được cân nhắc vì lợi ích tiềm tàng của Valcyte cho bà mẹ đang cho bú.

Tương tác thuốc

Tương tác với Valcyte

Trong một thử nghiệm in-situ về tính thấm tại ruột ở chuột, không thấy có tương tác thuốc của valganciclovir, didanosine, nelfinavir, cyclosporin, omeprazole và mycophenolate mofetil với valganciclovir.

Valcyte được chuyển hóa thành ganciclovir, do vậy các đặc điểm tương tác thuốc của ganciclovir cũng được xét đến ở Valcyte.

Tương tác thuốc với ganciclovir

Ganciclovir gắn kết với protein huyết tương 1-2% và tương tác thuốc liên quan đến sự cạnh tranh vị trí gắn kết được loại trừ.

Imipenem-cilastatin

Co giật đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng đồng thời ganciclovir và imipenem-cilastatin. Các thuốc này không nên dùng đồng thời trừ khi các lợi ích của thuốc cao hơn hẳn các nguy cơ (xem Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng)

Probenecid

Probenecid được dùng cùng với ganciclovir dạng uống là giảm đáng kể độ thanh thải thận của ganciclovir (20%) dẫn tới làm tăng một cách đáng kể nồng độ ganciclovir (40%). Những thay đổi này phù hợp với cơ chế tương tác thuốc có liên quan đến sự cạnh tranh bài tiết ở ống thận. Vì vậy những bệnh nhân dùng probenecid và Valcyte nên được theo dõi chặt chẽ về độc tính của ganciclovir.

Zidovudine

Khi zidovudine được dùng cùng với ganciclovir dạng uống, AUC của zidovudine tăng với tỷ lệ nhỏ (17%), nhưng có ý nghĩa thống kê. Nồng độ ganciclovir cũng có khuynh hướng thấp hơn khi dùng với zidovudine, mặc dù không có ý nghĩa thống kê. Tuy nhiên, bởi vì cả zidovudine và ganciclovir có thể gây giảm bạch cầu trung tính và thiếu máu, một vài bệnh nhân có thể không dung nạp liệu pháp điều trị đồng thời với liều lượng đủ (xem phần Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng).

Didanosine

Nồng độ huyết tương của didanosine được ghi nhận là tăng liên tục khi dùng ganciclovir (cả đường tiêm tĩnh mạch và đường uống). Với liều ganciclovir đường uống là 3 và 6g/ngày, AUC cuía didanosine tăng từ 84-124%, và cũng giống như vậy, với liều tiêm tĩnh mạch 5 và 10mg/kg/ngày, mức tăng AUC của didanosine từ 38-67% cũng được ghi nhận. Sự tăng này không thể giải thích bằng sự cạnh tranh bài tiết ở ống thận bởi vì có hiện tượng tăng tỷ lệ của didanosine được bài tiết. Sự tăng này có thể do tăng cả độ khả dụng sinh học và giảm chuyển hóa. Không có tác động đáng kể về mặt lâm sàng với nồng độ của ganciclovir. Tuy nhiên với hiện tượng tăng nồng độ huyết tương của didanosine do sự có mặt của ganciclovir, bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ độc tính của didanosine (xem phần Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng)

Mycophenolate mofetil

Dựa vào kết quả từ nghiên cứu dùng liều đơn đường uống của mycophenolate mofetil (MMF) với liều được khuyến cáo và ganciclovir tiêm tĩnh mạch và các tác động đã biết của suy thận trên dược động học của MMF và ganciclovir, cần chú ý rằng dùng đồng thời 2 thuốc này (có khả năng cạnh tranh sự bài tiết ở ống thận) sẽ làm tăng phenolic glucuronide của acid mycophenolic (MPAG) và nồng độ ganciclovir. Không có sự thay đổi nhiều về dược động học của mycophenolic acid (MPA) được dự tính trước và không cần điều chỉnh liều của MMF. Những bệnh nhân bị suy thận mà dùng cả MMF và ganciclovir, cần chú ý theo dõi liều khuyến cáo của ganciclovir bệnh nhân cần được theo dõi một cách cẩn thận.

ZalcitabineZalcitabine làm tăng AUC0-8 của ganciclovir dạng uống khoảng13%. Không thấy sự thay đổi có ý nghĩa thống kê ở các thông số dược động học khác được đánh giá. Ngoài ra, không có những thay đổi liên quan về mặt lâm sàng về dược động học của zalcitabine khi có sự hiện diện của ganciclovir dạng uống mặc dù đã quan sát thấy có tăng nhẹ tỷ lệ đào thải.

Stavudine

Không thấy tương tác dược động học có ý nghĩa thống kê khi stavudine và ganciclovir dạng uống được dùng kết hợp.

Trimethoprim

Trimethoprim làm giảm có ý nghĩa thống kê độ thanh thải thận của ganciclovir dạng uống khoảng 16.3% và điều này kết hợp với sự giảm tỷ lệ bài tiết giai đoạn cuối có ý nghĩa thống kê và làm tăng tương ứng thời gian bán hủykhoảng 15%. Tuy nhiên, những thay đổi này dường như không đáng kể về mặt lâm sàng, vì AUC0-8 và Cmax không bị ảnh hưởng. Sự thay đổi duy nhất có ý nghĩa thống kê ở các thông số dược động học của trimethoprim khi dùng chung với ganciclovir là tăng 12% Cmin. Tuy nhiên, điều này không có ý nghĩa đáng kể trên lâm sàng và không cần điều chỉnh liều.

Cyclosporin

Không có bằng chứng cho thấy ganciclovir tác động tới dược động học của cyclosporin dựa vào sự so sánh nồng độ thấp nhất của cyclosporin. Tuy nhiên, có một số bằng chứng về sự tăng giá trị tối đa của creatinine huyết thanh được quan sát sau khi bắt đầu điều trị với gancilovir.

Các tương tác thuốc tiềm tàng khác

Độc tính có thể tăng lên khi ganciclovir được dùng cùng với các thuốc khác được biết là ức chế tủy xương hoặc kết hợp với suy thận (như là dapsone, pentamidine, flucytosine, vincristine, vinblastine, adriamycin, amphotericin B, chất tương tự nucleoside và hydroxyurea). Vì vậym những thuốc này nên được cân nhắc khi dùng cùng với ganciclovir nếu lợi ích cao hơn hẳn các nguy cơ tiềm ẩn (xem Chú ý đề phòng và Thận trọng kúc dùng)

Tác dụng ngoại ý

Kinh nghiệm từ các thử nghiệm lâm sàng

Kinh nghiệm với Valcyte

Valganciclovir là tiền chất của ganciclovir, được chuyển hóa nhanh chóng thành ganciclovir sau khi uống. Vì thế mà các tác dụng không mong muốn được biết khi dùng ganciclovir có thể được trông đợi xảy đến với Valcyte. Tất cả các tác dụng không mong muốn quan sát được trên các nghiên cứu lâm sàng với Valcyte được ghi nhận trước đây với ganciclovir.

Điều trị viêm võng mạc do vi rus cự bào ở bệnh nhân AIDS

Độ an toàn của valganciclovir và ganciclovir tiêm tĩnh mạch trong 28 ngày của một nghiên cứu ngẫu nhiên (21 ngày điều trị khởi đầu và 7 ngày điều trị duy trì) ở 79 bệnh nhân mỗi nhóm cho kết quả tương đương. Các tác dụng phụ được đề cập thường xuyên nhất là tiêu chảy, giảm bạch cầu trung tính và sốt. Nhiều bệnh nhân được báo cáo bị tiêu chảy, nấm miệng, đau đầu và mệt mỏi trong nhóm uống valganciclovir, và buồn nôn và những tác dụng khác có liên quan đến vị trí tiêm trong nhóm điều trị bằng ganciclovir tiêm tĩnh mạch

Phòng bệnh do CMV ở bệnh nhân ghép tạng

Phần lớn các tác dụng phụ ở mức độ nhẹ hoặc trung bình.

Những biểu hiện ghi nhận được trong các thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân ghép cơ quan không gặp trong các thử nghiệm trong các nghiên cứu lâm sàng bệnh võng mạc CMV với tỷ lệ ≥ 2% bao gồm cao huyết áp (18%), creatinine máu tăng (10%), rối loạn chuyển hóa, ví dụ tăng ka li máu (14%) và rối loạn chức năng gan (9%). Những phản ứng này xảy ra với tỷ lệ giống như với ganciclovir đường uống và có thể được xem như là biểu hiện của quá trình diễn tiến bệnh.

Phần lớn tần số các tác dụng ngoại ý (% bệnh nhân), bất kể mức độ nặng được xem là có

valganciclovir (5%) hoặc ở bệnh nhân dùng galciclovir đường uống (3%). Hiện tượng tăng creatinin huyết gặp nhiều hơn ở các bệnh nhân ghép tạng dùng valganciclovir và ganciclovir đường uống so với các bệnh nhân viêm võng mạc CMV. Suy thận là biểu hiện thường gặp hơn ở các bệnh nhân ghép tạng.

Kinh nghiệm với ganciclovir

Valcyte được chuyển hóa nhanh thành ganciclovir. Các tác dụng phụ được báo cáo với ganciclovir, và không được đề cập ở trên, được đề cập dưới đây

– Rối loạn hệ tiêu hóa: chướng bụng, viêm đường mật, khó tiêu, khó nuốt, ợ hơi, viêm thực quản, đại tiện không tự chủ, đầy hơi, viêm dạ dày, rối loạn tiêu hóa, chảy máu đường tiêu hóa, loét miệng, viêm tụy, rối loạn tại lưỡi.

– Toàn thân: các rôí loạn chung: cổ chướng, suy nhược, nhiễm vi khuẩn, nấm và virus, chảy máu, mệt mỏi, rối loạn niêm mạc, đau, phản ứng nhạy cảm với ánh sáng, rét run, nhiễm khuẩn.

– Rối loạn hệ gan: viêm da, vàng da.

– Rối loạn da và phần phụ: rụng tóc, da khô, ra nhiều mồ hôi, mề đay

– Rối loạn hệ thần kinh trung ương và ngoại vi: mộng mị, quên, lo lắng, mất điều hòa, hôn mê, khô miệng, rối loạn cảm xúc, hội chứng tăng vận động, tăng trương lực cơ, giảm tìngh dục, múa giật, căng thẳng, buồn ngủ, suy nghĩ bất thường.

– Rối loạn hệ cơ xương khớp: đau cơ xương, hội chứng nhược cơ.

– Rối loạn hệ tiết niệu: đái máu, bất lực, suy thận, tiểu nhiều lần.

– Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: alkaline phosphatase máu tăng, creatine phosphokinase máu tăng, glucose máu giảm, lactic dehydrogenase máu tăng, đái tháo đường, hạ protein máu.

– Các giác quan: giảm thị lực, mù, đau tai, chảy máu mắt, đau mắt, điếc, thiên đầu thống, rối loạn vị giác, viêm xoang, bất thường về thị giác, rối loạn thủy tinh thể.

– Hệ máu và hạch bạch huyết chứng tăng bạch cầu ưa acid, chứng tăng bạch cầu, bệnh hạch bạch huyết, phì đại lách.

– Rối loạn hệ tim mạch: loạn nhịp tim (bao gồm loạn nhịp thất), đau nửa đầu, viêm tĩnh mạch, nhịp tim nhanh, viêm tĩnh mạch huyết khối, giãn mạch.

– Rối loạn hệ hô hấp: xung huyết xoang.

Kinh nghiệm sau khi lưu hành trên thị trường

Kinh nghiệm với ganciclovir

Các báo cáo tự phát về các tác dụng phụ sau khi lưu hành với ganciclovir tiêm tĩnh mạch và ganciclovir dạng uống không được đề cập trong bất kỳ phần nào trên đây và không loại trừ được mối liên quan với dùng thuốc được liệt kê dưới đây. Do Valcyte được chuyển hóa nhanh và nhiều thành ganciclovir, các tác dụng đó cũng có thể xảy ra với Valcyte.

– Phản vệ

– Giảm khả năng sinh sản ở đàn ông

Các tác dụng phụ được báo cáo trong giai đoạn lưu hành trên thị trường phù hợp với những biểu hiện gặp trong các thử nghiệm lâm sàng với Valcyte và ganciclovir.

Liều lượng và cách dùng

Lưu ý – Cần phải tuân thủ nghiêm ngặt liều khuyến cáo để tránh quá liều.

Liều chuẩn

Valcyte được dùng bằng đường uống và nên dùng cùng với thức ăn (xem Dược động học trên các nhóm người, và Hấp thu). Valcyte được chuyển hóa nhanh và nhiều thành ganciclovir. Độ khả dụng sinh học của ganciclovir từ Valcyte lên tới gấp 10 lần từ viên nang ganciclovir, vì vậy liều lượng và cách dùng của viên nén Valcyte được mô tả dưới đây nên được tuân thủ một cách chặt chẽ.

Người lớn

Điều trị khởi đầu của viêm võng mạc do virus cự bào

Với những bệnh nhân bị viêm võng mạc thể hoạt động do CMV, liều khuyến cáo là 900 mg (2 viên 450 mg) hai lần trong 1 ngày trong 21 ngày. Liều khởi đầu kéo dài có thể làm tăng nguy cơ nhiễm độc tủy xương (xem phần Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng).

Điều trị duy trì của viêm võng mạc do virus cự bào

Sau điều trị khởi đầu, hoặc ở những bệnh nhân bị viêm võng mạc do CMV thể không hoạt động, liều khuyến cáo là 900 mg (2 viên 450 mg) 1 lần mỗi ngày. Bệnh nhân có tình trạng viêm võng mạc xấu đi có thể dùng lại liều khởi đầu (xem Điều trị khởi đầu của viêm võng mạc do virus cự bào).

Phòng bệnh do virus cự bào trên bệnh nhân ghép

Với những bệnh nhân ghép nội tạng, liều khuyến cáo là 900 mg (2 viên 450 mg) dùng 1 lần mỗi ngày bắt đầu dùng trong vòng 10 ngày của ca ghép cho tới 100 ngày sau khi ghép.

Các hướng dẫn sử dụng liều đặc biệt

Bệnh nhân suy thận

Nên theo dõi cẩn thận nồng độ creatinine huyết thanh hoặc độ thanh thải creatinine. Cần điều chỉnh liều theo độ thanh thải creatinine theo bảng dưới đây (xem phần Dược động học trong những đối tượng đặc biệt & Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng).

CrCl (ml/phút)             Liều khởi đầu Liều duy trì Liều phòng ngừa

≥ 60     900 mg hai lần mỗi ngày        900 mg một lần mỗi ngày

40-59   450 mg hai lần mỗi ngày        450 mg một lần mỗi ngày

25-39   450 mg một lần mỗi ngày      450 mg hai ngày một lần

10-24   450 mg hai ngày một lần       450 mg một tuần hai lần

Độ thanh thải creatinine ước tính có thể liên quan tới creatinine huyết thanh theo công thức sau:

Với nam = [(140-tuổi) x cân nặng (kg)]/72 x [0,011 x creatinine huyết thanh (mcmol/l)]

Với nữ = 0,85 x giá trị của nam

Bệnh nhân đang thẩm phân máu

Với những bệnh nhân đang thẩm phân máu (CrCl < 10ml/phút) liều khuyến cáo không được áp dụng. Vì vậy, Valcyte không được dùng ở những bệnh nhân này (xem phần Dược động học cho những đối tượng đặc biệt và phần Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng).

Những bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính nặng, thiếu máu, giảm tiểu cầu và giảm toàn thể huyết cầu

Giảm bạch cầu nặng, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, giảm tiểu cầu và giảm toàn thể huyết cầu, ức chế tủy xương và thiếu máu bất sản đã được ghi nhận ở những bệnh nhân được điều trị với Valcyte (và ganciclovir). Vì vậy không nên bắt đầu điều trị nếu số lượng bạch cầu trung tính dưới 500 tế bào/mcl hoặc số lượng tiểu cầu dưới 25000/mcl hoặc hemoglobin dưới 8g/dl (xem phần Dược động học ở nhóm người đặc biệt và Tác dụng ngoại ý).

Người già

Tính an toàn và hiệu quả chưa được xác định ở những đối tượng bệnh nhân này.

Trẻ em

Tính an toàn và hiệu quả của ganciclovir ở bệnh nhi chưa được xác lập. Sử dụng Valcyte ở trẻ em chưa được khuyến cáo bởi vì các đặc điểm dược động học của Valcyte chưa được thiết lập ở những đối tượng bệnh nhân này (xem Dược động học ở nhóm người đặc biệt).

Không nên bẻ hoặc nghiền nát viên thuốc. Do Valcyte được coi là nguyên nhân gây quái thai và ung thư tiềm tàng ở người, nên thận trọng khi sử dụng viên thuốc bị vỡ (xem phần Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng).

Tránh tiếp xúc trực tiếp viên thuốc vỡ hoặc bị nghiền nát với da và niêm mạc. Nếu có sự tiếp xúc, rửa kỹ với xà phòng và nước, rửa mắt thật kỹ với nước sạch.

Quá liều

Kinh nghiệm quá liều với Valganciclovir

Một người trưởng thành tử vong do suy tủy nặng (bất sản tủy) sau một vài ngày dùng thuốc với liều ít nhất gấp 10 lần liều khuyến cáo dành cho bệnh nhân suy thận (giảm độ thanh thải creatinine).

Cần lưu ý rằng dùng quá liều valganciclovir cũng có thể làm tăng độc tính ở thận (xem phần Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng và phần Liều lượng và cách dùng).

Thẩm phân máu và cân bằng nước cũng có thể có ích trong việc giảm nồng độ thuốc trong huyết tương của bệnh nhân dùng quá liều valganciclovir (xem phần Dược động học ở nhóm người đặc biệt, Bệnh nhân đang thẩm phân máu).

Kinh nghiệm quá liều với ganciclovir tiêm tĩnh mạch

Các báo cáo về quá liều với ganciclovir tiêm tĩnh mạh đã được thu thập từ các thử nghiệm lâm sàng và trong quá trình thuốc lưu hành trên thị trường. Trong một số trường hợp, không có các tác dụng ngoại ý được báo cáo. Phần lớn các bệnh nhân có một số các tác dụng ngoại ý sau:

– Độc tính về máu: giảm toàn thể huyết cầu, ức chế tủy xương, bất sản tủy, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu hạt.

– Độc tính về gan: viêm gan, rối loạn chức năng gan.

– Độc tính thận: làm nặng thêm tình trạng đái máu ở bệnh nhân có suy thận từ trước, suy thận cấp, creatinine tăng cao.

– Độc tính về tiêu hóa: đau bụng, tiêu chảy, nôn.

– Độc tính thần kinh: run khắp người, co giật.

Bảo quản

Không bảo quản ở nhiệt độ trên 30oC.

Hãng sản xuất: Hoffmann – La Roche