Glivec 100mg, Thuốc chữa một số bệnh ung thư

Thuốc Imatinib(Glivec)là một chất ức chế protein tyrosine kinase là chất ức chế mạnh breakpoint cluster region-Abelson Bcr-Abl)tyrosine kinase có khả năng chữa một số bệnh ung thư như bạch cầu tủy mạn, nguyên bào lymphô cấp, bệnh loạn sản tủy, tăng sinh tủy xương, dưỡng bào hệ thống, u mô đệm dạ dày ruột, u sarcom xơ da

Thuốc Glivec 100mg

Thành phần

Mỗi viên: Imatinib (dưới dạng mesylate) 100mg hoặc 400mg.

Chỉ định của Glivec

Điều trị bệnh nhân người lớn và trẻ em bị bệnh bạch cầu tủy mạn (CML) mới được chẩn đoán.

Điều trị bệnh nhân người lớn và trẻ em bị bệnh bạch cầu tủy mạn trong cơn nguyên bào, giai đoạn cấp tính hoặc giai đoạn mạn tính sau khi đã thất bại với điều trị interferon-alpha.

Điều trị bệnh nhân người lớn bị bệnh bạch cầu nguyên bào lymphô cấp với nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph+ ALL) được sử dụng hóa liệu pháp.

Điều trị bệnh nhân người lớn bị bệnh bạch cầu nguyên bào lymphô cấp với nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính tái phát hoặc kháng lại khi dùng đơn trị liệu.

Điều trị bệnh nhân người lớn bị bệnh loạn sản tủy/tăng sinh tủy xương (MDS/MPD) có liên quan tới sự sắp xếp lại gen của thụ thể yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu (PDGFR).

Điều trị bệnh nhân người lớn bị bệnh lý dưỡng bào hệ thống (SM) không có đột biến D816V c-Kit hoặc chưa biết tình trạng đột biến c-Kit.

Điều trị bệnh nhân người lớn bị hội chứng tăng bạch cầu ái toan (HES) và/hoặc bệnh bạch cầu mạn tế bào ái toan(CEL).

Điều trị bệnh nhân người lớn bị u mô đệm dạ dày ruột (GIST) ác tính không thể cắt bỏ và/hoặc đã di căn.

Điều trị bổ trợ cho bệnh người lớn sau phẫu thuật cắt bỏ GIST.

Điều trị bệnh nhân người lớn bị u sarcom xơ da (DFSP) không thể cắt bỏ, tái phát và/hoặc đã di căn.

Hiệu quả của Glivec dựa trên tỷ lệ đáp ứng chung về huyết học và di truyền học tế bào và số bệnh nhân sống sót không có tiến triển trong nhóm CML, tỷ lệ đáp ứng về huyết học và di truyền học tế bào trong nhóm Ph+ ALL, MDS/MPD, tỉ lệ đáp ứng về huyết học trong nhóm SM, HES/CEL, về tỷ lệ đáp ứng với mục tiêu và số bệnh nhân sống sót không có tiến triển trong nhóm GIST không thể cắt bỏ và/hoặc đã di căn, về số bệnh nhân sống sót không có tái phát trong nhóm điều trị bổ trợ GIST, và tỷ lệ đáp ứng với mục tiêu trong nhóm DFSP. Từ các thử nghiệm có kiểm chứng cho thấy tỉ lệ sống sót tăng chỉ ở nhóm CML giai đoạn mạn tính mới được chẩn đoán và GIST.

Liều dùng

Việc điều trị nên được bắt đầu bởi một bác sĩ có kinh nghiệm trong việc điều trị bệnh nhân bị các u ác tính về huyết học và các sarcom ác tính, khi thích hợp.

Nên uống liều được kê đơn cùng với bữa ăn và một ly nhiều nước. Liều 400 mg hoặc 600 mg nên dùng một lần/ngày trong khi liều 800 mg/ngày nên dùng dưới dạng 400 mg, 2 lần/ngày, vào buổi sáng và buổi tối.

Đối với những bệnh nhân không thể nuốt viên nén bao phim, có thể hòa viên nén vào một ly nước hoặc nước táo. Số viên cần dùng nên được cho vào một lượng thức uống thích hợp (khoảng 50 mL cho 1 viên 100 mg và 200 mL cho 1 viên 400 mg) và khuấy bằng muỗng. Hỗn dịch phải được dùng ngay sau khi viên nén đã tan rã hoàn toàn.

Liều dùng đối với bệnh bạch cầu tủy mạn (CML)

Liều Glivec khuyến cáo là 400 mg/ngày đối với bệnh nhân bị bệnh CML giai đoạn mạn tính và 600 mg/ngày đối với bệnh nhân trong giai đoạn cấp tính hoặc cơn nguyên bào.

Cần tiếp tục điều trị chừng nào vẫn còn có lợi cho bệnh nhân.

Có thể xem xét tăng liều từ 400 mg đến 600 mg hoặc 800 mg ở bệnh nhận bị bệnh giai đoạn mạn tính, hoặc từ 600 mg đến tối đa 800 mg/ngày ở bệnh nhân trong giai đoạn cấp tính hoặc cơn nguyên bào khi không có phản ứng phụ nặng và giảm bạch cầu trung tính hoặc giảm tiểu cầu nặng không liên quan đến bệnh bạch cầu trong những tình trạng sau đây: tiến triển bệnh (ở bất kỳ thời điểm nào), không đạt được đáp ứng huyết học thỏa đáng sau ít nhất 3 tháng điều trị, không đạt được đáp ứng di truyền học tế bào sau 12 tháng điều trị, hoặc mất đáp ứng về huyết học và/hoặc di truyền học tế bào đã đạt được trước đây.

Liều dùng cho trẻ em nên dựa trên diện tích bề mặt cơ thể (mg/m2). Liều 340 mg/m2/ngày được khuyến cáo cho trẻ em bị bệnh bạch cầu tủy mạn giai đoạn mạn tính và giai đoạn tiến triển (không được vượt quá tổng liều 600 mg/ngày). Có thể điều trị một liều 1 lần/ngày hoặc một cách khác là liều hàng ngày có thể chia làm 2 lần dùng – một lần vào buổi sáng và một lần vào buổi tối. Liều dùng khuyến cáo hiện nay được dựa trên một số lượng nhỏ bệnh nhi. Chưa có kinh nghiệm về việc dùng Glivec cho trẻ em dưới 2 tuổi.

Liều dùng đối với bệnh bạch cầu nguyên bào lymphô cấp với nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính(Ph+ ALL)

Liều Glivec khuyến cáo là 600 mg/ngày cho bệnh nhân bị Ph+ ALL.

Liều dùng đối với bệnh loạn sản tủy/tăng sinh tủy xương(MDS/MPD)

Liều Glivec khuyến cáo là 400 mg/ngày cho bệnh nhân bị MDS/MPD

Liều dùng đối với bệnh lý dưỡng bào hệ thống (SM)

Liều Glivec khuyến cáo là 400 mg/ngày cho bệnh nhân bị SM không có đột biến D816V c-Kit. Nếu tình trạng đột biến c-Kit chưa được biết đến hoặc không có sẵn, điều trị Glivec với liều 400 mg/ngày có thể được xem xét cho bệnh nhân bị SM không đáp ứng đầy đủ với các trị liệu khác.

Đối với bệnh nhân bị SM kết hợp với tăng bạch cầu ưa eosin, một bệnh huyết học dòng vô tính có liên quan đến fusion kinase FIP1L1-PDGFR-alpha, liều khởi đầu 100 mg/ngày được khuyến cáo. Việc tăng liều từ 100 mg lên 400 mg cho những bệnh nhân này có thể được xem xét khi không bị các tác dụng phụ của thuốc, nếu việc đánh giá cho thấy rằng đáp ứng với điều trị là chưa đầy đủ.

Liều dùng đối với hội chứng tăng bạch cầu ái toan và/hoặc bệnh bạch cầu mạn tế bào ái toan (HES/CEL)

Liều Glivec khuyến cáo là 400 mg/ngày cho bệnh nhân bị HES/CEL.

Đối với bệnh nhân bị HES/CEL với FIP1L1-PDGFR-alpha fusion kinase đã được chứng minh, liều khởi đầu 100 mg/ngày được khuyến cáo. Việc tăng liều từ 100 mg lên 400 mg cho những bệnh nhân này có thể được xem xét khi không bị các tác dụng phụ của thuốc, nếu việc đánh giá cho thấy rằng đáp ứng với điều trị là chưa đầy đủ.

Cần tiếp tục điều trị chừng nào vẫn còn có lợi cho bệnh nhân.

Liều dùng đối với bệnh u mô đệm dạ dày ruột (GIST)

Liều Glivec khuyến cáo là 400 mg/ngày cho bệnh nhân bị GIST ác tính không thể cắt bỏ và/hoặc đã di căn.

Có thể xem xét tăng liều từ 400 mg đến 600 mg hoặc 800 mg cho bệnh nhân khi không có các phản ứng phụ nếu đánh giá thấy đáp ứng điều trị không đầy đủ.

Việc điều trị Glivec cho bệnh nhân bị GIST nên tiếp tục khi bệnh vẫn tiến triển.

Liều Glivec khuyến cáo là 400 mg/ngày để điều trị bổ trợ cho bệnh người lớn sau phẫu thuật cắt bỏ GIST. Thời gian điều trị tối ưu với Glivec cho điều trị bổ trợ chưa được biết đến.

Liều dùng đối với bệnh u sarcom xơ da (DFSP)

Liều Glivec khuyến cáo là 800 mg/ngày cho bệnh nhân bị DFSP.

Điều chỉnh liều đối với các phản ứng phụ

Phản ứng phụ không thuộc huyết học

Nếu có một phản ứng phụ nặng không thuộc huyết học xảy ra khi dùng Glivec, phải ngừng điều trị cho đến khi trường hợp này được giải quyết. Sau đó có thể điều trị trở lại khi thích hợp tùy thuộc vào độ nặng ban đầu của phản ứng phụ đó.

Nếu nồng độ bilirubin tăng > 3 x giới hạn trên của mức bình thường (IULN) hoặc transaminase gan tăng > 5 x IULN, phải ngừng Glivec cho đến khi nồng độ bilirubin trở về < 1,5 x IULN và nồng độ transaminase trở về < 2,5 x IULN. Sau đó có thể tiếp tục điều trị Glivec với liều hàng ngày đã được giảm. Ở người lớn, nên giảm liều từ 400 mg xuống 300 mg, hoặc từ 600 mg xuống 400 mg, hoặc từ 800 mg xuống 600 mg, và trẻ em từ 340 mg/m2/ngày xuống 260 mg/m2/ngày.

Phản ứng phụ về huyết học

Khuyến cáo giảm liều hoặc ngừng điều trị đối với giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu nặng được biểu thị trong bảng dưới đây.

Trẻ em

Chưa có kinh nghiệm về việc sử dụng Glivec cho trẻ em dưới 2 tuổi bị bệnh bạch cầu tủy mạn. Chỉ có rất ít kinh nghiệm về việc sử dụng Glivec cho trẻ em dưới 3 tuổi ở các chỉ định khác.

Suy gan

Imatinib được chuyển hóa chủ yếu qua gan. Bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan nhẹ, trung bình hoặc nặng nên dùng liều thấp nhất được khuyến cáo là 400 mg/ngày. Liều này có thể giảm xuống nếu không được dung nạp.

Suy thận

Imatinib và các chất chuyển hóa của nó không được bài tiết đáng kể qua thận. Do hệ số thanh thải thận của imatinib không đáng kể, sự giảm hệ số thanh thải thuốc ở dạng tự do không thể xảy ra trên bệnh nhân bị suy thận. Những bệnh nhân bị rối loạn chức năng thận nhẹ hoặc trung bình nên dùng liều khởi đầu thấp nhất được khuyến cáo là 400 mg/ngày. Mặc dù thông tin còn rất hạn chế, những bệnh nhân bị rối loạn chức năng thận nặng hoặc đang thẩm phân máu cũng có thể khởi đầu với liều tương tự là 400 mg. Tuy nhiên, khuyến cáo thận trọng đối với những bệnh nhân này. Liều này có thể giảm xuống nếu không được dung nạp, hoặc tăng lên nếu thiếu hiệu quả.

Bệnh nhân cao tuổi

Không quan sát thấy sự khác biệt đáng kể về dược động học liên quan đến tuổi ở bệnh nhân người lớn trong các thử nghiệm lâm sàng bao gồm trên 20% bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên. Không cần liều khuyến cáo đặc biệt cho bệnh nhân cao tuổi.

Nên dùng Glivec cùng với thức ăn và một ly nhiều nước để làm giảm thiểu nguy cơ rối loạn tiêu hóa. Khi dùng phối hợp Glivec với các thuốc khác, có khả năng xảy ra tương tác thuốc.

Một bệnh nhân khi sốt thường dùng paracetamol/acetaminophen đã chết vì suy gan cấp. Mặc dù hiện nay nguyên nhân gây tử vong vẫn chưa rõ, phải thận trọng đặc biệt khi dùng paracetamol/acetaminophen.

Đã có báo cáo về các trường hợp suy giáp trên lâm sàng ở bệnh nhân cắt tuyến giáp đang dùng levothyroxine thay thế trong khi điều trị bằng Glivec. Cần theo dõi chặt chẽ nồng độ TSH ở những bệnh nhân này.

Ở bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan (nhẹ, trung bình hoặc nặng), phải theo dõi chặt chẽ công thức máu ngoại vi và các enzyme gan.

Khi imatinib được kết hợp với hóa liệu pháp liều cao, đã quan sát thấy độc tính gan thoáng qua dưới dạng tăng transaminase và tăng bilirubin máu. Khuyến cáo theo dõi chức năng gan trong trường hợp imatinib được kết hợp với hóa liệu pháp đã biết là có liên quan với rối loạn chức năng gan.

Đã có báo cáo về ứ dịch nặng (tràn dịch màng phổi, phù, phù phổi, cổ trướng, phù bề mặt) trong khoảng 2,5% bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn mới được chẩn đoán đang dùng Glivec. Vì vậy, bệnh nhân nên cân thường xuyên. Phải kiểm tra cẩn thận hiện tượng tăng cân nhanh bất thường và nếu cần nên tiến hành các biện pháp chăm sóc hỗ trợ và điều trị thích hợp. Trong các thử nghiệm lâm sàng, tỷ lệ các trường hợp này tăng lên ở bệnh nhân cao tuổi và những người có tiền sử về bệnh tim.

Bệnh nhân bị bệnh tim hoặc có các yếu tố nguy cơ gây suy tim phải được kiểm soát chặt chẽ và bất cứ bệnh nhân nào có dấu hiệu hoặc triệu chứng phù hợp với suy tim phải được đánh giá và điều trị.

Ở những bệnh nhân bị hội chứng tăng tính ưa eosin (HES) có ảnh hưởng đến tim, các trường hợp riêng lẻ bị sốc do tim/rối loạn chức năng thất trái có liên quan đến việc khởi đầu điều trị bằng imatinib. Tình trạng này được báo cáo là phục hồi với điều trị bằng steroid toàn thân, các biện pháp hỗ trợ tuần hoàn và ngừng imatinib tạm thời. Bệnh loạn sản tủy/tăng sinh tủy xương và u dưỡng bào hệ thống có thể kết hợp với các mức bạch cầu ưa eosin cao. Do đó làm siêu âm tim đồ và xác định troponin huyết thanh phải được xem xét ở những bệnh nhân bị HES/CEL, và những bệnh nhân bị MDS/MPD hoặc SM kết hợp với các mức bạch cầu ưa eosin cao. Nếu có bất thường, dự phòng bằng steroid toàn thân (1 – 2 mg/kg) trong 1 – 2 tuần kết hợp với imatinib phải được xem xét khi bắt đầu điều trị.

Xét nghiệm

Phải tiến hành làm công thức máu toàn phần thường xuyên trong thời gian điều trị bằng Glivec. Việc điều trị bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn bằng Glivec có liên quan với giảm bạch cầu trung tính hoặc giảm tiểu cầu. Tuy nhiên, sự giảm tế bào máu này phụ thuộc vào giai đoạn bệnh được điều trị và thường gặp hơn ở những bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn giai đoạn cấp tính hoặc cơn nguyên bào so với những bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn giai đoạn mạn tính. Có thể ngừng điều trị bằng Glivec hoặc giảm liều như đã khuyến cáo trong phần liều lượng và cách dùng.

Phải theo dõi chức năng gan đều đặn (transaminase, bilirubin, phosphatase kiềm) ở bệnh nhân đang dùng Glivec. Như đã khuyến cáo trong phần Liều lượng và cách dùng, phần Phản ứng phụ không thuộc huyết học, những bất thường về xét nghiệm này phải được xử trí bằng cách ngừng dùng và/hoặc giảm liều điều trị Glivec.

Glivec và các chất chuyển hóa của nó không được bài tiết qua thận ở một mức độ đáng kể. Hệ số thanh thải Creatinine (CrCL) được biết là giảm theo tuổi, nhưng tuổi không ảnh hưởng đáng kể đến động học của Glivec. Ở bệnh nhân bị suy chức năng thận, sự tồn lưu imatinib trong huyết tương dường như cao hơn so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường, có lẽ là do nồng độ alpha-acid glycoprotein (AGP) trong huyết tương – là một protein gắn với imatinib, tăng lên ở những bệnh nhân này. Không có sự liên quan giữa sự tồn lưu imatinib và mức độ suy thận như đã được phân biệt bằng cách đo hệ số thanh thải creatinine (CrCL), giữa các bệnh nhân bị suy thận nhẹ (CrCL: 40-59 ml/phút) và nặng (CrCL: < 20 ml/phút). Tuy nhiên, như đã khuyến cáo trong phần Liều lượng và cách dùng, có thể giảm liều imatinib khởi đầu nếu không được dung nạp.

Tác động trên khả năng lái xe và sử dụng máy móc:

Trong khi chưa có báo cáo cụ thể nào, nên khuyên bệnh nhân là họ có thể gặp các tác dụng không mong muốn như chóng mặt hoặc nhìn mờ trong khi điều trị bằng Glivec. Vì vậy khuyến cáo nên thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc.

Quá Liều

Chưa có nhiều kinh nghiệm về việc sử dụng các liều cao hơn liều điều trị. Các trường hợp riêng lẻ về quá liều Glivec đã được báo cáo một cách tự phát hoặc trong y văn. Nhìn chung kết quả được báo cáo với các trường hợp này là có cải thiện hoặc hồi phục. Trong trường hợp quá liều, bệnh nhân phải được theo dõi và có các biện pháp điều trị hỗ trợ thích hợp.

Các biểu hiện được báo cáo ở các khoảng liều khác nhau như sau:

Quá liều ở người lớn:

Từ 1.200 đến 1.600 mg (với khoảng thời gian khác nhau từ 1 đến 10 ngày): Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, phát ban, ban đỏ, phù, sưng tấy, mệt mỏi, co cứng cơ, giảm tiểu cầu, giảm toàn thể huyết cầu, đau bụng, đau đầu, giảm ngon miệng. Từ 1.800 đến 3.200 mg (tương đương với 3.200 mg/ngày trong 6 ngày): yếu ớt, đau cơ, tăng CPK, tăng bilirubin, đau dạ dày ruột. 6.400 mg (liều duy nhất): Một trường hợp trong y văn được báo cáo, bệnh nhân bị buồn nôn, nôn, đau bụng, sốt, sưng tấy mặt, giảm lượng bạch cầu trung tính, tăng các transaminase.

Từ 8 đến 10 g (liều duy nhất): Nôn và đau dạ dày ruột đã được báo cáo.

Quá liều ở trẻ em:

Một bé trai 3 tuổi dùng liều duy nhất 400 mg bị nôn, tiêu chảy và chán ăn và một bé trai 3 tuổi khác dùng liều duy nhất 980 mg bị giảm lượng bạch cầu và tiêu chảy.

Chống chỉ định

Quá mẫn cảm với hoạt chất hoặc với bất kỳ thành phần nào của tá dược.

Lúc có thai và lúc nuôi con bú

– Có thai: Chưa có đủ dữ liệu về việc sử dụng imatinib trên phụ nữ mang thai. Tuy nhiên các nghiên cứu ở động vật cho thấy độc tính đối với sự sinh sản và nguy cơ tiềm tàng đối với thai nhi vẫn chưa được rõ. Không nên dùng Glivec trong thai kỳ trừ khi thật sự cần thiết. Nếu phải dùng thuốc trong thời kỳ mang thai, bệnh nhân phải được thông báo về nguy cơ có thể có đối với thai nhi.

– Phụ nữ có khả năng mang thai: Phụ nữ có khả năng mang thai phải được khuyên dùng một thuốc ngừa thai có hiệu quả trong thời gian điều trị Glivec.

– Cho con bú: Cả imatinib và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó đều có thể được bài tiết vào sữa mẹ. Tỉ lệ sữa huyết tương được xác định là 0,5 với imatinib và 0,9 với chất chuyển hóa, cho thấy một lượng bài tiết lớn hơn của chất chuyển hóa vào trong sữa mẹ. Xem xét về nồng độ kết hợp của imatinib và chất chuyển hóa và lượng sữa tối đa hàng ngày trẻ bú vào thì tổng lượng thuốc hấp thu được coi là thấp (khoảng 10% liều điều trị). Tuy nhiên, do các tác động của việc hấp thu liều thấp imatinib ở trẻ nhỏ chưa được biết đến, những phụ nữ đang dùng Glivec không nên cho con bú.

Tương tác thuốc

Những thuốc có thể làm thay đổi nồng độ imatinib trong huyết tương

Những thuốc có thể làm tăng nồng độ imatinib trong huyết tương

Những chất làm ức chế hoạt động của cytochrome P450 isoenzyme CYP3A4 (ví dụ ketoconazole, itraconazole, erythromycin, clarithromycin) có thể làm giảm sự chuyển hóa và làm tăng nồng độ imatinib. Có sự tăng đáng kể về sự tồn lưu imatinib (nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cmax) trung bình của imatinib tăng 26% và diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC) của imatinib tăng (40%) ở những người khỏe mạnh khi thuốc được dùng đồng thời với liều đơn ketoconazole (một chất ức chế CYP3A4). Nên thận trọng khi dùng Glivec với các chất ức chế nhóm CYP3A4.

Những thuốc có thể làm giảm nồng độ imatinib trong huyết tương

Những chất gây cảm ứng hoạt động của CYP3A4 có thể làm tăng sự chuyển hóa và làm giảm nồng độ imatinib trong huyết tương. Việc dùng đồng thời các thuốc gây cảm ứng CYP3A4 (ví dụ dexamethasone, phenytoin, carbamazepine, rifampicin, phenobarbital hoặc hypericum perforatum – còn được biết là St. John’s Wort) có thể làm giảm đáng kể sự tồn lưu Glivec. Điều trị trước cho 14 người tình nguyện khỏe mạnh với nhiều liều rifampicin 600 mg/ngày trong vòng 8 ngày, sau đó dùng liều đơn Glivec 400 mg, sự thanh thải khi dùng Glivec liều uống tăng lên gấp 3,8 lần (90% khoảng tin cậy = gấp 3,5 đến 4,3 lần), điều này biểu thị sự giảm Cmax trung bình là 54%, AUC(0-24)  là 68% và AUC(0-α) là 74% khi không điều trị rifampicin. Các kết quả tương tự cũng được quan sát thấy ở những bệnh nhân bị u thần kinh đệm ác tính được điều trị với Glivec trong khi đang dùng các thuốc chống động kinh gây cảm ứng enzyme (EIAED) như carbamazepine, oxcarbazepine, phenytoin, fosphenytoin, phenobarbital và primidone. AUC huyết tương của imatinib giảm 73% so với những bệnh nhân không dùng EIAED. Trong hai nghiên cứu đã được công bố, dùng đồng thời imatinib và một sản phẩm chứa St. John’s Wort dẫn đến giảm 30 đến 32% AUC của Glivec. Ở những bệnh nhân được chỉ định dùng rifampicin hoặc các chất gây cảm ứng CYP3A4 khác, nên xem xét dùng các thuốc điều trị ít có khả năng gây cảm ứng enzyme.

Những thuốc có thể bị thay đổi nồng độ trong huyết tương do Glivec

Imatinib làm tăng Cmax trung bình gấp 2 lần và AUC của simvastatin (cơ chất CYP3A4) gấp 3,5 lần, cho thấy sự ức chế CYP3A4 bởi imatinib. Vì vậy, khuyến cáo thận trọng khi dùng Glivec với các cơ chất CYP3A4 có phạm vi điều trị hẹp (ví dụ cyclosporin hoặc pimozide). Glivec có thể làm tăng nồng độ của các thuốc khác chuyển hóa CYP3A4 (ví dụ triazolo-benzodiazepine, thuốc chẹn kênh dihydropyridine canxi, một số chất ức chế HMG-CoA reductase tức là các statin, v.v…)

Imatinib cũng ức chế hoạt động CYP2C9 và CYP2C19 in vitro. Đã quan sát thấy thời gian prothrombin (PT) kéo dài sau khi dùng đồng thời với warfarin. Vì vậy khi dùng coumarin, cần theo dõi thời gian prothrombin một thời gian ngắn lúc khởi đầu và lúc kết thúc điều trị Glivec và khi thay đổi liều. Một cách khác là nên cân nhắc sử dụng heparin trọng lượng phân tử thấp.

In vitro, Glivec ức chế hoạt động của cytochrome P450 isoenzyme CYP2D6 ở nồng độ tương tự như nồng độ ảnh hưởng đến hoạt động của CYP3A4. Imatinib 400 mg 2 lần/ngày có tác dụng ức chế yếu sự chuyển hóa metoprolol qua trung gian CYP2D6, Cmax và AUC của metoprolol tăng khoảng 23%. Dùng đồng thời imatinib với chất nền CYP2D6 như metoprolol dường như không phải là yếu tố nguy cơ gây tương tác thuốc-thuốc và việc điều chỉnh liều có thể là không cần thiết. In vitro, Glivec ức chế paracetamol/acetaminophen O-glucuronide hóa (trị số Ki 58,5 micromol/L ở các nồng độ điều trị) (xem phần Chú ý đề phòng).

Tương kỵ

Chưa được ghi nhận.

Tác dụng ngoại ý

Bệnh nhân ở các giai đoạn tiến triển của những bệnh ác tính có thể có nhiều tình trạng y khoa phức tạp làm cho khó đánh giá nguyên nhân của các phản ứng phụ do có nhiều triệu chứng liên quan đến bệnh đang mắc phải, tiến triển của bệnh và việc dùng phối hợp với nhiều thuốc khác.

Nói chung Glivec được dung nạp tốt khi dùng liều uống hàng ngày lâu dài trên bệnh nhân bị CML kể cả trên bệnh nhi. Đa số bệnh nhân người lớn gặp các phản ứng phụ vào một thời điểm nào đó, nhưng hầu hết đều ở mức độ nhẹ đến trung bình, và trong các thử nghiệm lâm sàng thì việc ngừng thuốc do các phản ứng phụ liên quan đến thuốc được quan sát thấy ở 2,4% bệnh nhân mới được chẩn đoán, 4% bệnh nhân ở cuối giai đoạn mạn tính sau khi đã thất bại với điều trị bằng interferon, 4% bệnh nhân ở giai đoạn cấp tính sau khi đã thất bại với điều trị bằng interferon và 5% bệnh nhân trong cơn nguyên bào sau khi đã thất bại với điều trị bằng interferon. Trong nghiên cứu về GIST (B2222), ngừng dùng Glivec do các phản ứng phụ liên quan đến thuốc gặp ở 4% bệnh nhân.

Các phản ứng phụ tương tự nhau trong tất cả các chỉ định, trừ 2 trường hợp. Có ít trường hợp ức chế tủy xương ở nhóm bị GIST và xuất huyết trong khối u chỉ gặp ở nhóm bị GIST. Các phản ứng phụ liên quan đến thuốc thường được báo cáo nhất là buồn nôn nhẹ, nôn, tiêu chảy, đau cơ, co cứng cơ và ban là những trường hợp dễ xử lý. Phù bề mặt là dấu hiệu thường gặp trong tất cả nghiên cứu và được mô tả chủ yếu là phù quanh hốc mắt và phù chi dưới. Tuy nhiên các dạng phù này hiếm khi nặng và có thể điều trị bằng thuốc lợi tiểu, các biện pháp hỗ trợ khác, hoặc giảm liều Glivec ở một số bệnh nhân.

Tổng tỉ lệ các tác dụng phụ ở tất cả các mức độ và tỉ lệ tác dụng phụ nặng là như nhau giữa các nhóm điều trị 400 mg và 800 mg ngoại trừ phù được báo cáo là gặp nhiều hơn ở nhóm 800 mg trong các nghiên cứu giai đoạn III trên bệnh nhân bị GIST ác tính không thể cắt bỏ hoặc đã di căn (các nghiên cứu SWOG, EORTS).

Khi dùng kết hợp imatinib với hóa liệu pháp liều cao trên bệnh nhân bị Ph+ ALL, đã quan sát thấy nhiễm độc gan tạm thời dưới dạng tăng transaminase và tăng bilirubin máu.

Các phản ứng phụ khác như tràn dịch màng phổi, cổ trướng, phù phổi và tăng cân nhanh có hoặc không phù bề mặt có thể được mô tả chung là “ứ dịch”. Những phản ứng này thường có thể xử trí bằng cách ngừng Glivec tạm thời và/hoặc dùng thuốc lợi tiểu và/hoặc các biện pháp chăm sóc hỗ trợ thích hợp khác. Tuy nhiên, một vài phản ứng phụ trong số này có thể nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng và một vài bệnh nhân có cơn nguyên bào đã chết với một bệnh cảnh lâm sàng phức tạp gồm tràn dịch màng phổi, suy tim xung huyết và suy thận.

Các nhóm phản ứng sau đây được báo cáo từ kinh nghiệm hậu mãi và từ các nghiên cứu lâm sàng thêm với Glivec. Chúng bao gồm các báo cáo tự phát cũng như các phản ứng phụ nghiêm trọng từ các nghiên cứu lâm sàng nhỏ hơn hoặc đang tiến hành và các chương trình tiếp cận mở rộng. Do các phản ứng này được báo cáo từ một tập hợp với kích cỡ hay thay đổi, nó thường không thể ước tính một cách đáng tin cậy tần xuất của chúng hay thiết lập quan hệ nhân quả với việc sử dụng imatinib.

Dược lực:

Thuốc Imatinib(Glivec) là một chất ức chế protein tyrosine kinase là chất ức chế mạnh breakpoint cluster region-Abelson (Bcr-Abl) tyrosine kinase in vitro, trong tế bào, in vivo. Hợp chất này ức chế chọn lọc sự tăng sinh và tạo ra tế bào chết trong dòng tế bào Bcr-Abl dương tính cũng như những tế bào mới của bệnh bạch cầu từ những bệnh nhân bị CML với nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính và bệnh nhân bị bệnh bạch cầu nguyên bào lymphô cấp (ALL). Trong các thử nghiệm về biến đổi khuẩn lạc, sử dụng các mẫu máu ngoại biên và tủy xương ex vivo, imatinib cho thấy ức chế chọn lọc các khuẩn lạc Bcr-Abl dương tính ở những bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn.

Trong cơ thể hợp chất này cho thấy tác dụng chống u như một đơn chất trong các mô hình ở động vật sử dụng tế bào u Bcr-Abl dương tính.

Chất Imatinib(Glivec) còn là một chất ức chế thụ thể tyrosin kinase đối với yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu (PDGF) và yếu tố tế bào mầm (SCF), c-Kit, và ức chế PDGF và SCF qua trung gian tế bào. Trong thực nghiệm, imatinib ức chế sự tăng sinh và tạo ra tế bào chết trong tế bào khối u mô đệm dạ dày ruột (GIST), biểu thị một sự đột biến kit hoạt động. Sự hoạt hóa PDGFR hoặc Abl protein tyrosin kinase như là hậu quả của sự kết hợp thành các protein khác nhau hoặc sự sản xuất các thành phần của PDGF cho thấy sự liên quan về sinh bệnh học của MDS/MPD, HES/CEL và DFSP. Hơn nữa sự hoạt hóa cơ bản của c-Kit hoặc PDRFG cho thấy sự liên quan về sinh bệnh học của u dưỡng bào hệ thống (SM). Imatinib ức chế việc báo hiệu và tăng sinh tế bào do rối loạn điều chỉnh hoạt động của PDGFR, Kit và Abl kinase.

Những nghiên cứu lâm sàng trên bệnh bạch cầu tủy xương mạn tính (CML)

Hiệu quả của thuốc Glivec dựa trên tỷ lệ đáp ứng nói chung về huyết học và di truyền học tế bào và số bệnh nhân còn sống không có tiến triển bệnh. Ngoại trừ bệnh bạch cầu tủy mạn giai đoạn mạn tính mới được chẩn đoán, chưa có các thử nghiệm có kiểm chứng để chứng minh hiệu quả lâm sàng như sự cải thiện các triệu chứng liên quan đến bệnh hoặc tăng tỷ lệ sống sót.

Ba nghiên cứu giai đoạn II lớn, ở nhiều quốc gia, biết rõ tên thuốc, không đối chứng đã được tiến hành trên những bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn (CML) với nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph+) giai đoạn tiến triển, cơn nguyên bào hoặc giai đoạn cấp tính, hoặc bệnh bạch cầu có Ph+ khác hoặc bệnh bạch cầu tủy mạn giai đoạn mạn tính nhưng thất bại trong việc điều trị bằng interferon-alpha (IFN). Một nghiên cứu lớn ngẫu nhiên, giai đoạn III biết rõ tên thuốc, ở nhiều trung tâm, nhiều quốc gia đã được tiến hành trên những bệnh nhân bị Ph+ CML mới được chẩn đoán. Ngoài ra, trẻ em đã được điều trị trong 2 nghiên cứu giai đoạn I và một thử nghiệm giai đoạn II biết rõ tên thuốc, ở nhiều trung tâm trên một nhóm.

Trong tất cả nghiên cứu lâm sàng, 38-40% bệnh nhân ≥ 60 tuổi và 10-12% bệnh nhân ≥ 70 tuổi.

Giai đoạn mạn tính, mới được chẩn đoán: Nghiên cứu giai đoạn III này đã so sánh việc điều trị đơn thuần bằng Glivec hoặc phối hợp interferon-alpha (IFN) với cytarabine (Ara-C). Các bệnh nhân cho thấy thiếu đáp ứng (thiếu đáp ứng huyết học hoàn toàn (CHR) sau 6 tháng, tăng bạch cầu (WBC), không có đáp ứng di truyền học tế bào chủ yếu (MCyR) sau 24 tháng), mất đáp ứng (mất CHR hoặc MCyR) hoặc rất kém dung nạp với điều trị thì được phép đổi sang nhóm điều trị khác. Trong nhóm dùng Glivec, bệnh nhân được điều trị 400 mg/ngày. Trong nhóm dùng IFN, bệnh nhân được điều trị một liều đích IFN là 5 MIU/m2/ngày tiêm dưới da kết hợp với Ara-C 20 mg/m2/ngày tiêm dưới da 10 ngày trong 1 tháng.

Tổng số 1.106 bệnh nhân đã được chọn ngẫu nhiên từ 177 trung tâm ở 16 nước, 533 bệnh nhân cho mỗi nhóm. Đặc điểm ban đầu ở 2 nhóm là như nhau. Tuổi trung vị là 51 tuổi (từ 18 đến 70 tuổi), với 21,9% bệnh nhân ≥ 60 tuổi. Có 59% nam và 41% nữ; 89,9% bệnh nhân da trắng và 4,7% bệnh nhân da đen. Vào thời điểm cắt ngang để phân tích (7 năm sau khi bệnh nhân cuối cùng được chọn), thời gian trung vị của trị liệu đầu tay là 82 tháng ở nhóm Glivec và 8 tháng ở nhóm IFN. Thời gian trung vị của trị liệu thứ hai bằng Glivec là 64 tháng. 60% bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên đối với Glivec được nhận trị liệu đầu tay. Ở những bệnh nhân này, liều trung bình của Glivec là 403 ± 57 mg. Nói chung, ở những bệnh nhân đang dùng Glivec là trị liệu đầu tay, liều trung bình hàng ngày của Glivec là 406 ± 78 mg. Kết quả của tỷ lệ cao hơn của cả hai nhóm ngừng điều trị và điều trị chéo, chỉ 2% bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên dùng IFN vẫn đang dùng điều trị đầu tay. Trong nhóm dùng IFN, rút lại cam kết (14%) là lý do thường gặp nhất đối với việc ngừng trị liệu đầu tay, và lý do thường gặp nhất đối với việc chuyển sang nhóm Glivec là rất kém dung nạp với điều trị (26%) và do tiến triển của bệnh (14%). Kết luận về hiệu quả ban đầu đối với nghiên cứu này là tỷ lệ bệnh nhân còn sống không có tiến triển bệnh. Sự tiến triển được xác định khi có bất kỳ sự cố nào sau đây: tiến triển đến cơn cấp tính hoặc cơn nguyên bào (AP/BC), tử vong, mất đáp ứng huyết học hoàn toàn (CHR) hoặc không có đáp ứng về di truyền tế bào học chủ yếu (MCyR), hoặc bệnh nhân không đạt được đáp ứng huyết học hoàn toàn tăng bạch cầu mặc dù đã có biện pháp điều trị thích hợp. Đáp ứng di truyền học tế bào chủ yếu, đáp ứng huyết học, đáp ứng phân tử (đánh giá bệnh còn lại ở mức tối thiểu), thời gian dẫn đến giai đoạn cấp tính hoặc cơn nguyên bào và tỷ lệ bệnh nhân còn sống là những kết luận chính thứ hai.

Tiêu chuẩn đáp ứng huyết học (tất cả đáp ứng được xác định ≥ 4 tuần):

Bạch cầu < 10 x 109/L, tiểu cầu < 450 x 109/L, tủy bào + hậu tủy bào < 5% trong máu, không có nguyên tủy bào và tiền tủy bào trong máu, bạch cầu ưa kiềm < 20%, không có bệnh ngoài tủy.

Tiêu chuẩn đáp ứng di truyền học tế bào: hoàn toàn (0% pha giữa nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính), một phần (1-35%), ít (36-65%) hoặc tối thiểu (66-95%). Đáp ứng chủ yếu (0-35%) kết hợp cả đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng một phần.

Tiêu chuẩn đáp ứng phân tử chủ yếu: Trong máu ngoại vi, giảm ≥ 3 logarit về số lượng của sự phiên mã Bcr-Abl (được đo bằng thử nghiệm phản ứng của chuỗi polymerase (PCR) với transcriptase đảo ngược định lượng theo thời gian thực) hơn hẳn mức cơ bản đã được chuẩn hóa.

Tỷ lệ đáp ứng huyết học đầy đủ, đáp ứng di truyền học tế bào chủ yếu và đáp ứng di truyền học tế bào hoàn toàn trong trị liệu đầu tay đã được ước tính, sử dụng phương pháp Kaplan-Meier mà trong phương pháp này những trường hợp không đáp ứng được xem xét vào ngày kiểm tra cuối cùng.

Để phân tích kết quả điều trị dài hạn, những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên dùng Glivec được so sánh với những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên dùng interferon-alpha (IFN). Những bệnh nhân nào đã điều trị chéo trước khi tiến triển bệnh thì không được xem xét vào thời điểm điều trị chéo, và những sự cố xảy ra ở những bệnh nhân này sau khi điều trị chéo được quy cho là do điều trị ngẫu nhiên ban đầu.

Mức độ đáp ứng di truyền học tế bào có ảnh hưởng rõ trên kết quả điều trị kéo dài ở bệnh nhân dùng Glivec. Trong khi khoảng 96% bệnh nhân (93%) mà đáp ứng di truyền học tế bào hoàn toàn CCyR (đáp ứng di truyền học tế bào một phần PcyR) sau 12 tháng không có tiến triển bệnh sang giai đoạn cấp tính hoặc cơn nguyên bào (AP/BC) sau 84 tháng, chỉ có 81% bệnh nhân không có đáp ứng di truyền học tế bào chủ yếu (MCyR) sau 12 tháng không có tiến triển bệnh sang bệnh bạch cầu tủy mạn tiến triển sau 60 tháng (p < 0,001 nói chung, p=0,25 giữa CCyR và PCyR). Dựa trên mốc 18 tháng, tỷ lệ ước tính là 99%, 90% và 83% tương ứng, cũng bao gồm cả sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa đáp ứng di truyền học tế bào hoàn toàn và đáp ứng di truyền học tế bào một phần (p < 0,001).

Thông tin về tiên lượng thêm quan trọng biểu thị qua sự theo dõi phân tử. Đối với những bệnh nhân có đáp ứng di truyền học tế bào hoàn toàn (CCyR) và giảm sự phiên mã Bcr-Abl ít nhất 3 logarit sau 12 tháng, khả năng không còn tiến triển bệnh sau 60 tháng lớn hơn về mặt số lượng khi so sánh với những bệnh nhân có đáp ứng di truyền học tế bào hoàn toàn nhưng giảm ít hơn 3 log (95% so với 89%, p=0,068) và lớn hơn đáng kể so với khi quan sát ở những bệnh nhân không có đáp ứng di truyền học tế bào hoàn toàn sau 12 tháng (70%, p < 0,001). Xem xét chỉ có tiến triển đến giai đoạn cấp tính/cơn nguyên bào, tỷ lệ ước tính không có sự cố này là 100%, 95% và 88% tương ứng (p < 0,001 về tổng thể, p=0,007 giữa đáp ứng di truyền học tế bào hoàn toàn có và không có đáp ứng phân tử chủ yếu). Dùng mốc 18 tháng, tỷ lệ ước tính không có giai đoạn cấp/cơn nguyên bào sau 60 tháng là 100% đối với bệnh nhân đáp ứng di truyền học tế bào hoàn toàn và đáp ứng phân tử chủ yếu, 98% đối với bệnh nhân có đáp ứng di truyền học tế bào hoàn toàn nhưng không có đáp ứng phân tử chủ yếu và chỉ 87% bệnh nhân không có đáp ứng di truyền học tế bào hoàn toàn (p < 0,001 về tổng thể, p=0,105 giữa di truyền học tế bào hoàn toàn có và không có đáp ứng phân tử chủ yếu).

Chất lượng sống được đánh giá bằng cách sử dụng dụng cụ FACT-BRM đã được công nhận giá trị. Tất cả lĩnh vực đã được đánh giá và các điểm số cao hơn đáng kể đã được báo cáo ở nhóm dùng Glivec so với nhóm dùng IFN. Các dữ liệu về chất lượng sống cho thấy bệnh nhân duy trì được tình trạng tốt khi điều trị bằng Glivec.

Ngoài ra, sự cải thiện về triệu chứng học và các bất thường rối loạn chức năng cơ quan khác đã được tường trình bởi các nhà nghiên cứu trong các báo cáo. Các cải thiện được báo cáo ở các hệ thống cơ quan tim, thần kinh, da/mô dưới da, hô hấp/ngực/trung thất, cơ xương/mô liên kết/mạch và tiêu hóa.

Nghiên cứu lâm sàng trên bệnh GIST không thể cắt bỏ hoặc đã di căn

Hai nghiên cứu biết rõ tên thuốc, ngẫu nhiên ở nhiều quốc gia, giai đoạn III (SWOG, EORTC) đã được tiến hành trên những bệnh nhân bị u mô đệm dạ dày ruột (GIST) ác tính không thể cắt bỏ hoặc đã di căn. Mục tiêu ban đầu của hai nghiên cứu là đánh giá thời gian còn sống không tiến triển bệnh (PFS) với mục tiêu thứ hai là thời gian còn sống nói chung (OS) trong một nghiên cứu (EORTC), hoặc thời gian còn sống nói chung với mục tiêu thứ hai là PFS trong một nghiên cứu khác (SWOG). Một bản phân tích theo kế hoạch đối với cả OS và PFS từ các dữ liệu kết hợp của hai nghiên cứu này đã được tiến hành.

Những bệnh nhân do bệnh tiến triển phải chuyển từ nhóm điều trị 400 mg/ngày sang nhóm điều trị 800 mg/ngày (n=347) có thời gian dùng Glivec trung vị sau khi chuyển liều là 3,4 tháng và thời gian dùng Glivec trung bình sau khi chuyển liều là 7,7 tháng. Thời gian sống sót nói chung của những bệnh nhân sau khi chuyển liều là 14,3 tháng [CI 95%, 12,2 đến 16,7] và 19,5% trong số những bệnh nhân này vẫn sống đến 48 tháng.

Một nghiên cứu giai đoạn II, biết rõ tên thuốc, ngẫu nhiên ở nhiều quốc gia đã được tiến hành trên những bệnh nhân bị u mô đệm dạ dày ruột (GIST) ác tính không thể cắt bỏ hoặc đã di căn. Trong nghiên cứu này có 147 bệnh nhân tham gia và được chọn ngẫu nhiên dùng thuốc liều 400 mg hoặc 600 mg đường uống 4 lần/ngày cho đến 36 tháng. Những bệnh nhân này ở độ tuổi từ 18 đến 83 tuổi và có chẩn đoán về bệnh học là u mô đệm dạ dày ruột ác tính Kit dương tính không thể cắt bỏ và/hoặc đã di căn.

Hiệu quả điều trị ban đầu được đánh giá dựa trên các tỷ lệ đáp ứng nhắm đến. Các khối u cần được đánh giá ít nhất tại một chỗ có khối u, và sự đánh giá về đáp ứng dựa trên tiêu chuẩn của nhóm nghiên cứu về ung thư Southwestern (SWOG). Trong nghiên cứu này, 83% bệnh nhân có đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần hoặc là bệnh ổn định.

Nghiên cứu lâm sàng trên điều trị bổ trợ cho GIST

Trong chế độ điều trị bổ trợ, Glivec được đánh giá trong một nghiên cứu đa trung tâm, mù đôi, thời gian dài, có kiểm chứng với giả dược giai đoạn III (Z9001) bao gồm 773 bệnh nhân. Sau khi cắt bỏ GIST nguyên phát, các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào một trong hai nhóm: dùng Glivec 400 mg/ngày hoặc giả dược trong một năm.

Mục tiêu chủ yếu của nghiên cứu này là tỉ lệ sống không tái phát bệnh (RFS) được xác định là thời gian từ ngày bắt đầu được chọn ngẫu nhiên cho đến ngày bị tái phát bệnh hoặc tử vong vì bất cứ nguyên nhân gì.

Glivec đã kéo dài một cách đáng kể RFS với 75% số bệnh nhân không bị tái phát bệnh cho đến 38 tháng trong nhóm dùng Glivec so với 20 tháng trong nhóm dùng giả dược (CI 95%, [30 bệnh nhân không đánh giá được ở nhóm dùng Glivec và 14 bệnh nhân không đánh giá được ở nhóm dùng giả dược]); (tỉ số nguy cơ = 0,398 [0,259 đến 0,610], p < 0,0001). Sau một năm RFS nói chung tốt hơn đáng kể ở nhóm dùng Glivec (97,7%) so với nhóm dùng giả dược (82,3%), (p < 0,0001) do đó làm giảm nguy cơ tái phát bệnh khoảng 89% so với giả dược.

Nghiên cứu lâm sàng trong suy gan

Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân có các mức độ rối loạn chức năng gan khác nhau (nhẹ, trung bình và nặng – xem Bảng 11 dưới đây về xếp loại chức năng gan), sự tồn lưu imatinib trung bình [diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC) ở liều bình thường] không tăng so với bệnh nhân có chức năng gan bình thường. Trong nghiên cứu này, liều 500 mg/ngày là an toàn để sử dụng cho bệnh nhân rối loạn chức năng gan nhẹ và 300 mg dùng cho các bệnh nhân khác. Mặc dù chỉ có liều 300 mg/ngày được sử dụng cho bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan trung bình và nặng, phân tích dược động học cho thấy 400 mg có thể an toàn để sử dụng

Nghiên cứu lâm sàng trong suy thận

Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân có các mức độ rối loạn chức năng thận khác nhau (nhẹ, trung bình và nặng), sự tồn lưu imatinib trung bình (diện tích dưới đường cong nồng độ ở liều bình thường) tăng 1,5 – 2 lần so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường, tương ứng với nồng độ AGP huyết tương tăng – đây là một protein gắn mạnh vào imatinib. Chưa quan sát thấy có sự liên quan giữa sự tồn lưu imatinib và độ trầm trọng của suy thận. Trong nghiên cứu này liều 800 mg/ngày là an toàn để sử dụng cho bệnh nhân rối loạn chức năng thận nhẹ và 600 mg/ngày dùng trong trường hợp rối loạn chức năng thận trung bình. Liều 800 mg không được thử nghiệm trên bệnh nhân bị rối loạn chức năng thận trung bình do số lượng bệnh nhân tham gia nghiên cứu còn giới hạn. Tương tự, chỉ có 2 bệnh nhân bị rối loạn chức năng thận nặng tham gia với liều thấp (100 mg), và không có liều cao nào được thử nghiệm. Không có bệnh nhân đang thẩm phân máu tham gia vào nghiên cứu. Các dữ liệu trong y văn cho thấy là liều 400 mg/ngày được dung nạp tốt ở bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối đang thẩm phân máu. Sự tồn lưu PK trong huyết tương ở bệnh nhân này giảm xuống trong mức các trị số của imatinib và chất chuyển hóa của nó là CGP74588 quan sát thấy ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Không thấy thẩm phân máu làm cản trở động học của imatinib trong huyết tương. Vì sự bài tiết qua thận là đường bài tiết thứ yếu của imatinib, bệnh nhân bị suy chức năng thận nặng và đang thẩm phân máu có thể được điều trị liều khởi đầu là 400 mg. Tuy nhiên, khuyến cáo thận trọng ở những bệnh nhân này. Có thể giảm liều này nếu không được dung nạp, hoặc tăng liều nếu thiếu hiệu quả

Dược động học của Glivec

Dược động học của Glivec được đánh giá ở mức liều 25-1.000 mg. Biểu đồ dược động học trong huyết tương được phân tích vào ngày thứ nhất và ngày thứ 7 hoặc ngày thứ 28 mà ở thời điểm đó nồng độ trong huyết tương đạt được trạng thái ổn định.

Hấp thu

Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình đối với imatinib là 98%. Hệ số biến thiên diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC) của imatinib trong huyết tương ở mức 40% đến 60% sau khi dùng một liều uống. Khi ăn bữa ăn có nhiều chất béo, tỷ lệ hấp thu imatinib giảm tối thiểu [giảm 11% về nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cmax) và kéo dài thời gian đạt nồng độ cao nhất trong huyết tương (tmax) đến 1,5 giờ], giảm nhẹ diện tích dưới đường cong nồng độ (7,4%) so với tình trạng đói.

Phân bố

Ở các nồng độ imatinib trên lâm sàng, tỷ lệ gắn với protein huyết tương khoảng 95% trên cơ sở các thực nghiệm in vitro, hầu hết gắn với albumin và alpha-acid-glycoprotein, gắn ít với lipoprotein.

Chuyển hóa

Chất chuyển hóa chính lưu thông ở người là chất dẫn xuất piperazine N-khử methyl (CGP71588) mà in vitro cho thấy hiệu lực tương tự như chất gốc. Diện tích dưới đường cong nồng độ trong huyết tương đối với chất chuyển hóa này được thấy chỉ bằng 16% diện tích dưới đường cong nồng độ của imatinib. Sự gắn với protein huyết tương của chất chuyển hóa N-khử methyl tương tự như chất gốc.

Thải trừ

Dựa trên sự phục hồi của thuốc sau khi uống một liều imatinib có gắn phóng xạ 14C, khoảng 81% liều được thải trừ trong vòng 7 ngày trong phân (68% liều) và nước tiểu (13% liều). Lượng imatinib không đổi chiếm 25% liều (5% trong nước tiểu, 20% trong phân), phần còn lại là các chất chuyển hóa.

Dược động học trong huyết tương

Sau khi cho những người tình nguyện khỏe mạnh dùng thuốc đường uống, thời gian bán hủy (t½) khoảng 18 giờ cho thấy là liều 1 lần/ngày là phù hợp. Sự tăng diện tích dưới đường cong nồng độ trung bình là tuyến tính với việc tăng liều và tỷ lệ với liều ở mức 25-1.000 mg imatinib sau khi dùng đường uống. Không có sự thay đổi về động học của imatinib khi dùng liều lặp lại, và sự tích lũy gấp 1,5-2,5 lần ở trạng thái ổn định khi dùng liều 1 lần/ngày.

Dược động học trên nhóm nghiên cứu

Dựa trên phân tích dược động học trên nhóm nghiên cứu, có một tác dụng nhỏ của tuổi trên thể tích phân bố (tăng 12% ở bệnh nhân > 65 tuổi). Thay đổi này không được cho là có ý nghĩa lâm sàng. Tác dụng của thể trọng trên hệ số thanh thải imatinib như trường hợp đối với một bệnh nhân cân nặng 50 kg, hệ số thanh thải trung bình sẽ là 8,5 L/giờ, trong khi một bệnh nhân cân nặng 100 kg thì hệ số thanh thải sẽ đến 11,8 L/giờ. Những thay đổi này không được xem là đủ để bảo đảm cho việc điều chỉnh liều dựa trên kg thể trọng. Không có ảnh hưởng của giới tính đối với động học của imatinib.

Phân tích thêm về PK ở nhóm nghiên cứu trong nghiên cứu giai đoạn III trên bệnh nhân bệnh bạch cầu tủy mạn mới được chẩn đoán cho thấy là tác dụng hiệp biến và phối hợp thuốc trên cả hệ số thanh thải và thể tích phân bố dường như là nhỏ và không đủ rõ để bảo đảm cho việc điều chỉnh liều.

Dược động học trên trẻ em

Giống như ở bệnh nhân người lớn, imatinib được hấp thu nhanh sau khi dùng đường uống đối với bệnh nhi ở cả 2 nghiên cứu giai đoạn I và giai đoạn II. Liều dùng cho trẻ em 260 mg/m2 đã đạt được sự tồn lưu thuốc như khi dùng liều 400 mg ở người lớn, và liều 340 mg/m2 đã đạt được sự tồn lưu thuốc như khi dùng liều 600 mg ở người lớn. Khi so sánh diện tích dưới đường cong nồng độ AUC(0-24) vào ngày thứ 8 và ngày thứ nhất với mức liều 340 mg/m2 đã phát hiện sự tích lũy  thuốc gấp 1,7 lần sau khi dùng liều lặp lại 1 lần/ngày.

Suy chức năng cơ quan

Imatinib và các chất chuyển hóa của nó không được bài tiết qua thận ở một mức độ đáng kể. Những bệnh nhân bị suy thận nhẹ và trung bình dường như có sự tồn lưu thuốc trong huyết tương cao hơn so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Sự tăng này gấp khoảng 1,5 – 2 lần, tương ứng với tăng 1,5 lần nồng độ AGP trong huyết tương là chất mà imatinib gắn kết mạnh. Hệ số thanh thải imatinib dạng tự do có lẽ giống nhau giữa bệnh nhân bị suy thận và bệnh nhân có chức năng thận bình thường, vì sự bài tiết qua thận chỉ là đường thải trừ thứ yếu đối với imatinib.

Mặc dù các kết quả phân tích dược động học cho thấy là có sự thay đổi đáng kể giữa các bệnh nhân, sự tồn lưu imatinib trung bình không tăng ở bệnh nhân có các mức độ rối loạn chức năng gan khác nhau khi so sánh với bệnh nhân có chức năng gan bình thường.

An toàn tiền lâm sàng

Imatinib đã được đánh giá trong các nghiên cứu về dược lý an toàn, độc tính liều lặp lại, độc tính gen và độc tính đối với sinh sản. Các cơ quan đích có liên quan với tác dụng dược lý của imatinib bao gồm tủy xương, máu ngoại vi, mô lymphô, tuyến sinh dục và đường tiêu hóa. Các cơ quan đích khác bao gồm gan và thận.

Imatinib có độc tính đối với phôi và gây quái thai ở chuột cống.

Trong một nghiên cứu 2 năm về tính gây ung thư trên chuột cống dùng imatinib liều 15, 30 và 60 mg/kg/ngày đã dẫn đến giảm có ý nghĩa thống kê về thời gian sống của chuột đực ở liều 60 mg/kg/ngày và chuột cái ở liều ≥ 30 mg/kg/ngày. Khám nghiệm mô bệnh học chuột đã chết phát hiện bệnh cơ tim (cả hai giống), bệnh thận tiến triển mạn tính (chuột cái) và u nhú tuyến bao quy đầu là các nguyên nhân chính gây tử vong hoặc là lý do giết chuột để nghiên cứu. Các cơ quan đích có những thay đổi về u tân sinh là thận, bàng quang, niệu đạo, tuyến bao quy đầu và tuyến âm vật, ruột non, tuyến cận giáp, tuyến thượng thận và dạ dày không có tế bào tuyến. Các mức liều chưa quan sát thấy tác động (NOEL) đối với các cơ quan đích khác nhau về các tổn thương u tân sinh đã được xác định như sau: 30 mg/kg/ngày đối với thận, bàng quang, niệu đạo, ruột non, tuyến cận giáp, tuyến thượng thận và dạ dày không có tế bào tuyến, và 15 mg/kg/ngày đối với tuyến bao quy đầu và tuyến âm vật.

U nhú/ung thư biểu mô tuyến bao quy đầu/âm vật đã được ghi nhận ở liều 30 và 60 mg/kg/ngày, tương ứng với khoảng 0,5 đến 4 lần lượng thuốc tồn lưu hàng ngày ở người (dựa trên diện tích dưới đường cong nồng độ) khi dùng liều 400 mg/ngày hoặc khoảng 0,3 đến 2,4 lần lượng thuốc tồn lưu hàng ngày ở trẻ em (dựa trên diện tích dưới đường cong nồng độ) khi dùng liều 340 mg/m2. U tuyến thận/ung thư thận, u nhú bàng quang và niệu đạo, ung thư tuyến ruột non, u tuyến cận giáp, u tủy tuyến thượng thận lành tính và ác tính và ung thư biểu mô/u nhú dạ dày không có tế bào tuyến đã được ghi nhận khi dùng liều 60 mg/kg/ngày.

Chưa rõ có sự liên quan của các phát hiện này trong nghiên cứu về tính gây ung thư ở chuột cống đối với người. Phân tích các dữ liệu về độ an toàn từ các thử nghiệm lâm sàng và các báo cáo phản ứng phụ tự phát không thấy dấu hiệu tăng tỷ lệ ác tính nói chung ở bệnh nhân được điều trị bằng imatinib so với nhóm nghiên cứu nói chung.

Các tổn thương không phải u tân sinh không được ghi nhận trong các nghiên cứu tiền lâm sàng sớm là hệ tim mạch, tụy, cơ quan nội tiết và răng. Những thay đổi quan trọng nhất bao gồm phì đại tim và giãn tim, dẫn đến dấu hiệu suy tim ở một số động vật.

Các xét nghiệm bất thường

Huyết học

Ở bệnh nhân bị CML giảm tế bào máu, đặc biệt là giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu là một dấu hiệu luôn gặp trong tất cả các nghiên cứu, với tần suất cao hơn ở những liều cao ≥ 750 mg (nghiên cứu giai đoạn I). Tuy nhiên, sự xuất hiện giảm tế bào máu còn phụ thuộc rõ vào giai đoạn của bệnh. Ở những bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn mới được chẩn đoán, giảm tế bào máu ít gặp hơn so với các bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn khác. Tần suất giảm bạch cầu trung tính ở Giai đoạn 3 hoặc 4 (ANC < 1,0 x 109/L) và giảm tiểu cầu (số lượng tiểu cầu < 50 x 109/L) ở mức cao hơn gấp 4-6 lần trong cơn nguyên bào và giai đoạn cấp tính (59-64% đối với giảm bạch cầu trung tính và 44-63% đối với giảm tiểu cầu) khi so với bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn giai đoạn mạn tính mới được chẩn đoán (16,7% giảm bạch cầu trung tính và 8,9% giảm tiểu cầu). Ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn giai đoạn mãn tính mới được chẩn đoán, đã quan sát thấy giảm bạch cầu trung tính Giai đoạn 4 (ANC < 0,5 x 109/L) trong 3,6% bệnh nhân và giảm tiểu cầu (số lượng tiểu cầu < 10 x 109/L) < 1% bệnh nhân. Thời gian trung vị của các giai đoạn giảm bạch cầu trung tính thường trong khoảng từ 2 đến 3 tuần và giảm tiểu cầu thường trong khoảng 3 đến 4 tuần. Những trường hợp này thường có thể xử trí bằng cách giảm liều hoặc ngừng điều trị bằng Glivec, nhưng trong những trường hợp hiếm gặp có thể dẫn đến ngừng điều trị hoàn toàn. Ở bệnh nhi bị bệnh bạch cầu tủy mạn, độc tính thường gặp nhất là giảm tế bào máu Giai đoạn 3 hoặc 4 bao gồm giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và thiếu máu. Những phản ứng này thường xảy ra trong vài tháng đầu điều trị.

Sinh hóa

Đã ghi nhận tăng nghiêm trọng các transaminase (< 5%) hoặc bilirubin (< 1%) ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn (CML) và thường được xử trí bằng cách giảm liều hoặc ngừng thuốc (thời gian trung vị của giai đoạn này khoảng 1 tuần). Ngừng điều trị hoàn toàn do các xét nghiệm gan bất thường là dưới 1% bệnh nhân CML. Ở bệnh nhân bị u mô đệm dạ dày ruột (GIST) (nghiên cứu B2222), đã quan sát thấy tăng SGPT (glutamic pyruvic transferase huyết thanh) Độ 3 hoặc Độ 4 là 6,8% và tăng SGOT (glutamic oxaloacetic transferase huyết thanh) Độ 3 hoặc 4 là 4,8%. Tăng bilirubin dưới 3%.

Đã có các trường hợp viêm gan hủy tế bào, ứ mật và suy gan, trong một số trường hợp kết quả là tử vong.

Bảo quản

Không bảo quản trên 30oC, giữ thuốc trong bao bì gốc.

Hãng sản xuất          Novartis Pharma

Nguồn. Thuốc, biệt dược