Các thuốc ức chế HMG – CoA REDUCTASE (CÁC STATIN)

Tên chung quốc tế: HMG – CoA reductase inhibitors.

Loại thuốc: Chống tăng lipid máu (nhóm chất ức chế HMG – CoA reductase, nhóm statin).

Dạng thuốc và hàm lượng

Simvastatin: Viên nén bao phim 5 mg, 10 mg, 20 mg.

Lovastatin: Viên nén 10 mg, 20 mg, 40 mg.

Pravastatin: Viên nén 10 mg, 20 mg, 40 mg.

Fluvastatin: Nang 20 mg, 40 mg.

Atorvastatin: Viên nén bao phim 10 mg, 20 mg, 40 mg.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Statin là những chất ức chế cạnh tranh với hydroxymethylglutaryl coenzym (HMG – CoA) reductase, làm ngăn cản chuyển HMG – CoA thành mevalonat, tiền chất của cholesterol. Các statin ức chế sinh tổng hợp cholesterol, làm giảm cholesterol trong tế bào gan, kích thích tổng hợp thụ thể LDL (lipoprotein tỷ trọng thấp), và qua đó làm tăng vận chuyển LDL từ máu. Kết quả cuối cùng của những quá trình hóa sinh này là giảm nồng độ cholesterol trong huyết tương. Ở liều bình thường, HMG – CoA reductase không bị ức chế hoàn toàn, do đó vẫn có đủ acid mevalonic cho nhiều quá trình chuyển hóa.

Tất cả các statin đều làm giảm nồng độ LDL rất hiệu quả. Nhóm thuốc này làm hạ cholesterol LDL từ 25% đến 45% tùy theo liều. Hiệu lực các thuốc hiện có khác nhau. Simvastatin dường như hiệu lực gấp hai lần lovastatin, và ở liều 40 mg/ngày simvastatin có thể hơi mạnh hơn 80 mg lovastatin. Hiệu lực pravastatin ngang với lovastatin ở liều thấp (thí dụ ở 10 mg và 20 mg/ngày), nhưng ở liều cao hơn thì không. Trong lâm sàng hiệu lực fluvastatin bằng khoảng một nửa so với lovastatin. Atorvastatin làm giảm cholesterol LDL mạnh nhất (25 – 61%) so với bất cứ thuốc nào dùng đơn độc, và tỏ ra có triển vọng cho những người bệnh cần phải giảm cholesterol nhiều, mà hiện nay chỉ đạt được khi phối hợp thuốc. Các statin làm tăng nồng độ cholesterol HDL (lipoprotein tỷ trọng cao) từ 5 đến 15% và do đó làm hạ các tỷ số LDL/HDL và cholesterol toàn phần/HDL. Các statin cũng làm giảm triglycerid huyết tương ở mức độ thấp hơn (10% đến 30%) bằng cách làm tăng thanh thải VLDL (lipoprotein tỷ trọng rất thấp) tồn dư nhờ thụ thể LDL. Ðáp ứng điều trị với các statin có thể thấy được trong vòng 1 – 2 tuần sau khi bắt đầu dùng thuốc và thường đạt tối đa trong vòng 4 – 6 tuần. Ðáp ứng duy trì trong suốt quá trình điều trị lâu dài. Trong các nghiên cứu lâm sàng, bằng chứng cho thấy các statin làm giảm rõ rệt biến cố mạch vành, mọi biến cố tim – mạch đã có và giảm tổng số tử vong ở người có bệnh mạch vành (có tiền sử đau thắt ngực hoặc nhồi máu cơ tim cấp) và người có cholesterol huyết tương 5,5 mmol/lít hoặc cao hơn. Trong nghiên cứu 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) dùng simvastatin 20 – 40 mg/ngày cho 4444 người bệnh tăng cholesterol và đau thắt ngực hoặc bị nhồi máu cơ tim trước đó, đã giảm được tổng số tử vong toàn bộ (30%), tử vong do bệnh mạch vành (42%) và tử vong do nhồi máu cơ tim không gây chết (37%) so với nhóm dùng thuốc placebo với thời gian theo dõi trung bình 5,4 năm.

Các statin cũng có vai trò trong dự phòng tiên phát (cấp 1) bệnh mạch vành ở người bệnh tăng cholesterol có nguy cơ cao mắc biến cố mạch vành. Trong nghiên cứu WESCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) điều trị bằng pravastatin 40 mg/ngày cho 6595 người bệnh không bị nhồi máu cơ tim trước đó và có nồng độ cholesterol LDL trong khoảng 4 – 6,7 mmol/lít, đã giảm được 31% biến cố mạch vành đầu tiên (tử vong do bệnh mạch vành hoặc nhồi máu cơ tim không gây chết). Pravastatin cũng làm giảm đáng kể nhu cầu phải dùng các thủ thuật tái tạo mạch được 37% (phẫu thuật nối tắt động mạch vành hoặc tạo hình mạch vành) và giảm tử vong tim mạch 32% so với nhóm dùng thuốc placebo trong thời gian theo dõi trung bình 4,8 năm. Liều cao của một số statin tác dụng mạnh có thể làm giảm nồng độ triglycerid. Một số statin cũng được dùng để làm tăng HDLC, nhưng ý nghĩa lâm sàng còn phải được chứng minh.

Dược động học

Các statin khác nhau nhiều về các tính chất dược động học, mặc dù cho đến nay còn ít thấy rõ những hậu quả lâm sàng của những khác biệt đó. Tất cả các statin đều hấp thu nhanh. Lovastatin và simvastatin là tiền dược chất có chuyển hóa bước đầu mạnh để thành chất chuyển hóa có hoạt tính. Uống thuốc khi đói, nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính của lovastatin trong huyết thanh chỉ bằng hai phần ba nồng độ khi uống thuốc vào lúc no. Hấp thu của các thuốc khác không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Khả dụng sinh học của các statin thấp vì được chuyển hóa mạnh lần đầu ở gan (> 60%). Nồng độ đỉnh trong huyết thanh của những chất có hoạt tính đạt trong vòng 1 – 4 giờ đối với mọi statin. Liên kết protein của pravastatin là 55 – 60%, của simvastatin 95%, của lovastatin > 95%, của fluvastatin 98%, của atorvastatin > 98%. Lovastatin, simvastatin và atorvastatin ưa mỡ, nên đi qua được hàng rào máu – não; fluvastatin, pravastatin ưa nước hơn, nên không đi qua hàng rào máu – não. Tất cả các statin chuyển hóa chủ yếu ở gan (> 70%) thành các chất chuyển hóa có hoặc không có hoạt tính, sau đó đào thải nhiều ra phân. Ðào thải qua thận của fluvastatin là 5%, lovastatin 10%, simvastatin 13%, pravastatin 20%, atorvastatin < 2%.

Chỉ định

Tăng cholesterol máu: Các chất ức chế HMG – CoA reductase được chỉ định bổ trợ cho liệu pháp ăn uống để giảm nồng độ cholesterol toàn phần và cholesterol LDL ở người bệnh tăng cholesterol máu tiên phát (typ IIa và IIb) triglycerid giảm ít.

Dự phòng tiên phát (cấp 1) biến cố mạch vành: Ở người tăng cholesterol máu mà không có biểu hiện lâm sàng rõ rệt về mạch vành, chỉ định các chất ức chế HMG – CoA reductase nhằm:

Giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim.

Giảm nguy cơ phải làm các thủ thuật tái tạo mạch vành tim.

Giảm nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch.

Xơ vữa động mạch: ở người bệnh tăng cholesterol máu có biểu hiện lâm sàng về bệnh mạch vành, kể cả nhồi máu cơ tim trước đó, chỉ định các chất ức chế HMG – CoA reductase nhằm:

Làm chậm tiến triển vữa xơ mạch vành.

Giảm nguy cơ biến cố mạch vành cấp.

Chống chỉ định

Quá mẫn với các chất ức chế HMG – CoA reductase hoặc với bất kỳ thành phần nào của chế phẩm.

Bệnh gan hoạt động hoặc transaminase huyết thanh tăng dai dẳng mà không giải thích được.

Thời kỳ mang thai hoặc cho con bú.

Thận trọng

Trước khi bắt đầu điều trị với statin, cần phải loại trừ các nguyên nhân gây tăng cholesterol máu (thí dụ đái tháo đường kém kiểm soát, thiểu năng giáp, hội chứng thận hư, rối loạn protein máu, bệnh gan tắc mật, do dùng một số thuốc khác, nghiện rượu) và cần định lượng cholesterol toàn phần, cholesterol LDL, cholesterol HDL và triglycerid. Phải tiến hành định lượng lipid định kỳ, với khoảng cách không dưới 4 tuần, và điều chỉnh liều lượng theo đáp ứng của người bệnh với thuốc. Mục tiêu điều trị là giảm cholesterol LDL vì vậy phải sử dụng nồng độ cholesterol LDL để bắt đầu điều trị và đánh giá đáp ứng điều trị. Chỉ khi không xét nghiệm được cholestrol LDL, mới sử dụng cholesterol toàn phần để theo dõi điều trị.

Trong các thử nghiệm lâm sàng, một số ít người bệnh trưởng thành uống statin thấy tăng rõ rệt transaminase huyết thanh (> 3 lần giới hạn bình thường). Khi ngừng thuốc ở những người bệnh này, nồng độ transaminase thường hạ từ từ trở về mức trước điều trị. Một vài người trong số người bệnh này trước khi điều trị với statin đã có những kết quả xét nghiệm chức năng gan bất thường và/hoặc uống nhiều rượu. Vì vậy cần tiến hành các xét nghiệm chức năng gan trước khi bắt đầu điều trị và theo định kỳ sau đó ở mọi người bệnh. Cần sử dụng thuốc thận trọng ở người bệnh uống nhiều rượu và/hoặc có tiền sử bệnh gan.

Liệu pháp statin phải tạm ngừng hoặc thôi hẳn ở bất cứ người bệnh nào có biểu hiện bị bệnh cơ cấp và nặng hoặc có yếu tố nguy cơ dễ bị suy thận cấp do tiêu cơ vân, thí dụ như nhiễm khuẩn cấp nặng, hạ huyết áp, phẫu thuật và chấn thương lớn, bất thường về chuyển hóa, nội tiết, điện giải hoặc co giật không kiểm soát được.

Chỉ dùng statin cho phụ nữ ở độ tuổi sinh đẻ khi họ chắc chắn không mang thai và chỉ trong trường hợp tăng cholesterol máu rất cao mà không đáp ứng với các thuốc khác.

Thời kỳ mang thai

Vì các statin làm giảm tổng hợp cholesterol và có thể cả nhiều chất khác có hoạt tính sinh học dẫn xuất từ cholesterol, nên thuốc có thể gây hại cho thai nhi nếu dùng cho người mang thai. Vì vậy chống chỉ định dùng statin trong thời kỳ mang thai.

Thời kỳ cho con bú

Nhiều statin phân bố vào sữa. Do tiềm năng có tác dụng không mong muốn nghiêm trọng cho trẻ nhỏ đang bú sữa mẹ, nên chống chỉ định dùng statin ở người cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Nói chung statin dung nạp tốt, tỷ lệ phải ngừng thuốc thấp hơn so với các thuốc hạ lipid khác. Tần số ADR ở mọi statin tương tự như nhau.

Thường gặp, ADR > 1/100

Tiêu hoá: Ỉa chảy, táo bón, đầy hơi, đau bụng, và buồn nôn, gặp ở khoảng 5% bệnh nhân.

Thần kinh trung ương: Ðau đầu (4 – 9%), chóng mặt (3 – 5%), nhìn mờ (1 – 2%), mất ngủ, suy nhược.

Thần kinh – cơ và xương: Ðau cơ, đau khớp.

Gan: Các kết quả thử nghiệm chức năng gan tăng hơn 3 lần giới hạn trên của bình thường, ở 2% người bệnh, nhưng phần lớn là không có triệu chứng và hồi phục khi ngừng thuốc.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Thần kinh – cơ và xương: Bệnh cơ (kết hợp yếu cơ và tăng hàm lượng creatin phosphokinase huyết tương (CPK).

Da: Ban da.

Hô hấp: Viêm mũi, viêm xoang, viêm họng, ho.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Thần kinh – cơ và xương: Viêm cơ, tiêu cơ vân, dẫn đến suy thận cấp thứ phát do myoglobin niệu.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Các thay đổi nồng độ enzym gan trong huyết thanh thường xảy ra ở những tháng đầu điều trị bằng statin. Người bệnh nào có nồng độ aminotransferase huyết thanh cao phải theo dõi xét nghiệm chức năng gan lần thứ hai để xác nhận kết quả và theo dõi điều trị cho tới khi các bất thường trở về bình thường. Nếu nồng độ aminotransferase (transaminase) huyết thanh AST hoặc ALT (GOT hoặc GPT) dai dẳng lên quá 3 lần giới hạn trên của bình thường, thì phải ngừng điều trị bằng statin.

Phải khuyên người bệnh dùng statin báo cáo ngay bất kỳ biểu hiện nào như đau cơ không rõ lý do, nhạy cảm đau và yếu cơ, đặc biệt nếu kèm theo khó chịu hoặc sốt. Phải ngừng liệu pháp statin nếu nồng độ CPK tăng rõ rệt, cao hơn 10 lần giới hạn trên của bình thường và nếu chẩn đoán hoặc nghi ngờ là bệnh cơ.

Liều lượng và cách dùng

Người bệnh cần theo chế độ ăn chuẩn, ít cholesterol, trước khi uống thuốc ức chế HMG – CoA reductase và phải tiếp tục duy trì chế độ ăn này trong suốt thời gian điều trị.

Ðiều chỉnh liều lượng statin theo nhu cầu và đáp ứng của từng người bằng cách tăng liều từng đợt cách nhau không dưới 4 tuần, cho tới khi đạt nồng độ cholesterol LDL mong muốn, hoặc khi đạt liều tối đa.

Vì tổng hợp cholesterol ở gan xảy ra chủ yếu ban đêm, dùng thuốc vào buổi tối sẽ làm tăng hiệu lực thuốc.

Liều khởi đầu và liều duy trì hàng ngày của các statin là:

Khởi đầu                           Duy trì

Lovastatin                         20 mg                  20 – 80 mg

Simvastatin                      5 – 10 mg           5 – 40 mg

Pravastatin                       10 – 20 mg                  10 – 40 mg

Fluvastatin                       20 mg                  20 – 40 mg

Atorvastatin      10 mg           10 – 80 mg

Phối hợp thuốc: Các statin và nhựa gắn acid mật (cholestyramin, colestipol) có cơ chế tác dụng bổ sung cho nhau; phối hợp các nhóm thuốc này có tác dụng cộng lực trên cholesterol LDL. Khi dùng các statin cùng với nhựa gắn acid mật, thí dụ cholestyramin, phải uống statin vào lúc đi ngủ, 2 giờ sau khi uống nhựa để tránh tương tác rõ rệt do thuốc gắn vào nhựa. Hạn chế phối hợp statin với các thuốc hạ lipid khác vì khả năng tăng nguy cơ bệnh cơ.

Tương tác thuốc

Hay gặp viêm cơ và tiêu cơ vân hơn ở người bệnh điều trị phối hợp statin với cyclosporin, erythromycin, gemfibrozil, itraconazol, ketoconazol (do ức chế cytochrom CYP 3 A4), hoặc với niacin ở liều hạ lipid (> 1 g/ngày).

Statin có thể làm tăng tác dụng của warfarin. Phải xác định thời gian prothrombin trước khi bắt đầu dùng statin và theo dõi thường xuyên trong giai đoạn đầu điều trị để bảo đảm không có thay đổi nhiều về thời gian prothrombin.

Các nhựa gắn acid mật có thể làm giảm rõ rệt khả dụng sinh học của statin khi uống cùng. Vì vậy thời gian dùng 2 thuốc này phải cách xa nhau.

Mặc dù không tiến hành các nghiên cứu về tương tác thuốc trong lâm sàng, nhưng không thấy có biểu hiện tương tác có hại có ý nghĩa lâm sàng khi dùng statin cùng với các chất ức chế men chuyển angiotensin, các thuốc chẹn beta, chẹn kênh calci, thuốc lợi tiểu và thuốc chống viêm phi steroid.

Ðộ ổn định và bảo quản

Bảo quản ở nhiệt độ 5 – 300C, trong đồ đựng kín, tránh ánh sáng.

Quá liều và xử trí ngộ độc

Có thông báo về một vài ca quá liều lovastatin, fluvastatin, simvastatin hoặc pravastatin. Không người bệnh nào có triệu chứng đặc biệt và mọi người bệnh đều hồi phục không để lại di chứng.

Riêng đối với cerivastatin (Lipobay; Baycol), trên thế giới đã gặp nhiều ca nhược cơ, tiêu cơ vân gây tử vong nên hiện nay hãng Bayer đã cho ngừng lưu hành cerivastatin do Bayer sản xuất.

Nếu xảy ra quá liều, cần điều trị triệu chứng và hỗ trợ khi cần thiết. Do thuốc gắn kết mạnh với protein huyết tương, thẩm tách máu không hy vọng làm tăng đáng kể thanh thải statin.

Thông tin qui chế: Các statin đều là thuốc độc bảng B.

Tóm tắt những khác biệt của các Statin

SIMVASTATIN

Dược lý/Dược động học

Biến đổi sinh học: Thủy phân thành các chất chuyển hóa có hoạt tính.

Thời gian đạt nồng độ đỉnh: 1,3 đến 2,4 giờ.

Liều lượng và cách dùng: Có thể uống vào bữa ăn hoặc khi đói.

Liều thông thường người lớn: Khởi đầu 5 đến 10 mg, một lần mỗi ngày, vào buổi tối. Ðiều chỉnh liều, cứ 4 tuần một lần.

Liều duy trì: 5 đến 40 mg, một lần mỗi ngày, vào buổi tối.

LOVASTATIN

Dược lý/ Dược động học

Hấp thu giảm một phần ba khi uống thuốc vào lúc đói.

Biến đổi sinh học: Thủy phân thành các chất chuyển hóa có hoạt tính.

Thời gian đạt nồng độ đỉnh: 2 – 4 giờ.

Liều lượng và cách dùng

Nên uống vào bữa ăn để hấp thu tối đa.

Liều thông thường người lớn: Khởi đầu 20 mg, một lần mỗi ngày, vào bữa ăn tối. Ðiều chỉnh liều 4 tuần một lần, nếu cần và nếu dung nạp được. Liều duy trì 20 – 80 mg, mỗi ngày uống một lần hoặc hai lần, vào bữa ăn.

Ghi chú: Ở người bệnh đang điều trị ức chế miễn dịch, nên bắt đầu dùng lovastatin với liều 10 mg mỗi ngày và không vượt quá 20 mg/ngày.

Giới hạn kê đơn cho người lớn: Cao nhất là 80 mg mỗi ngày.

PRAVASTATIN

Dược lý/Dược động học

Biến đổi sinh học: Thuốc dùng là dạng có hoạt tính.

Thời gian đạt nồng độ đỉnh: 1 đến 1,5 giờ.

Liều lượng và cách dùng

Có thể uống vào bữa ăn hoặc lúc đói.

Liều thông thường của người lớn: Khởi đầu 10 đến 20 mg, một lần mỗi ngày vào lúc đi ngủ. Ðiều chỉnh liều 4 tuần 1 lần, nếu cần và dung nạp được. Liều duy trì 10 – 40 mg ngày một lần vào lúc đi ngủ.

FLUVASTATIN

Dược lý/Dược động học

Biến đổi sinh học: Thuốc dùng là dạng có hoạt tính.

Thời gian đạt nồng độ đỉnh: Dưới 1 giờ.

Liều lượng và cách dùng

Có thể uống vào bữa ăn hoặc lúc đói.

Liều thông thường người lớn: Khởi đầu 20 mg, một lần mỗi ngày, vào lúc đi ngủ. Ðiều chỉnh liều 4 tuần một lần, nếu cần và nếu dung nạp được. Liều duy trì 20 – 40 mg/ ngày. Nếu cần có thể dùng ngay liều 80 mg/ngày chia ra 2 lần, mỗi lần 40 mg.

ATORVASTATIN

Dược lý/Dược động học

Biến đổi sinh học: Thuốc dùng là dạng có hoạt tính.

Thời gian đạt nồng độ đỉnh: 1 – 2 giờ.

Chỉ định

Atorvastatin cũng được chỉ định để giảm cholesterol toàn phần và cholesterol LDL ở người bệnh tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử, bổ trợ cho các cách điều trị hạ lipid khác.

Liều lượng và cách dùng

Có thể uống liều duy nhất vào bất cứ lúc nào trong ngày, vào bữa ăn hoặc lúc đói. Liều khởi đầu 10 mg, một lần mỗi ngày. Ðiều chỉnh liều 4 tuần một lần, nếu cần và nếu dung nạp được. Liều duy trì 10 – 40 mg/ngày. Nếu cần có thể tăng liều, nhưng không quá 80 mg/ngày.

Thành phẩm giảm độc: Thuốc viên có hàm lượng tối đa là 20 mg.