Baraclude – Thuốc entecavir diệt virus viêm gan B

Baraclude, tên thương mại của entecavir là một đồng đẳng nucleoside, một chất guanosine có hoạt tính chọn lọc kháng lại vi rút viêm gan B (HBV). Tên hóa học của entecavir là 2 – amino – 1,9- dihydro – 9[(1S,3R,4S) – 4hydroxy – 3 –(hydroxymethyl) – 2 menthylenecyclopentyl) 6 H – purin – 6 – one, monohydrate. Công thức phân tử của nó là C12H15N5O3-H2O tương ứng phân tử 295,3 . Entecavir là một dạng bột trắng đến trắng ngà. Nó ít hòa tan trong nước (2,4 mg/ml) và độ pH của dung dịch bão hòa trong nước là 7,9 ở nhiệt độ 250 ± 0.50 C. Baraclude dạng viên bao phim dùng đường uống được bán ra với nồng độ entecavir 0,5mg hay 1mg. Viên bao phim Baraclude 0,5mg, 1mg có chứa thành phần không hoạt tính sau đây: lactose monohydrate, cellulose vi tinh thể, crospovidone, povidone, và magnesium stearate. Lớp bọc của viên thuốc có chứa titanium dioxide, hypromellose, polyethylene glycol 400, polysorbate 80 (chỉ có trong viên 0,5 –mg mà thôi), và oxýt sắt đỏ (chỉ có trong viên 1-mg mà thôi). Baraclude dung dịch uống được bán ra dưới dạng dung dịch pha sẵn có chứa 0,05mg entecavir/ml.

Baraclude dung dịch uống chứa các thành phần không hoạt tính sau đây: maltitol, sodium citrate, axit xitric, methyparaben, propyparaben, và có vi cam.

Thành phần của thuốc Baraclude

BARACLUDE dạng viên bao phim dùng đường uống với nồng độ entecavir 0,5 mg. Viên bao phim BARACLUDE có chứa các thành phần không hoạt tính sau đây. lactose monohydrat, cellulose vi tinh thể, crospovidon povidon và magnesium stearat. Lớp bao của viên thuốc có chứa titanium dioxid, hypromellose, polyethvlen qlvcol 400 polysorbat 80.

Chỉ định của thuốc Baraclude

BARACLUDE được chỉ định để điều trị nhiễm virus viêm gan B (HBV) mạn tính ở người lớn trong trường hợp:

• Bệnh gan còn bù và có bằng chứng về sao chép virus hoạt động, có sự tăng cao kéo dài của hoạt độ alanin amino transferase (men ALT) trong huyết thanh và có biểu hiện mô học tình trạng viêm và/hoặc xơ hóa.

• Bệnh gan mất bù.

Đối với cả bệnh gan còn bù và bệnh gan mất bù, chỉ định này được dựa trên dữ liệu thử nghiệm lâm sàng ờ những bệnh nhân nhiễm HBV có HBeAg dương tính, HBeAg âm tính chưa từng điều trị bằng nucleoside. Đối với bệnh nhân viêm gan B đề kháng với lamivudin.

Liều lượng và cách dùng

+ Liều lượng khuyến cáo

Bệnh gan còn bù

Liều lượng BARACLUDE được đề nghị cho bệnh nhân người lớn và vị thánh niên từ 16 tuổi trở lên bị nhiễm virus viêm gan B mạn tính và chưa dùng nucleoside là 0,5 mg dùng một lần/ngày.

Liều lượng BARACLUDE được đề nghị cho bệnh nhân người lớn và vị thành niên (>16 tuổi) có tiền sử nhiễm virus viêm gan B trong khi dùng lamivudin hoặc được biết là có đột biến kháng thuốc lamivudin là 1 mg dùng một lần/ngày.

Bênh gan mất bù

Liều lượng BARACLUDE được đề nghị cho bệnh nhân người lớn bị nhiễm virus viêm gan B mạn tính cùng bệnh gan mất bù là 1 mg dùng một lần/ngày

Bệnh nhân nên được dùng BARACLUDE khi bụng đói (ít nhất là 2 giờ sau khi ăn và 2 giờ trước bữa ăn kế tiếp).

Suy giảm chức năng thận

Ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận, độ thanh lọc của entecavir khi dùng thuốc qua đường uống giảm khi độ thanh lọc creatinin giảm (xem DƯỢC ĐỘNG HỌC: Các đối tượng đặc biệt). Việc điều chỉnh liều lượng được khuyến cáo đối với những bệnh nhân có độ thanh lọc creatinin < 50 mL/phút, kể cả những bệnh nhân đang được thẩm phân máu hay thẩm phân phúc mạc liên tục ngoại trú (CAPD) như trình bày ở Bảng 1.

Độ thanh lọc creatinin (mL/phút)	Liều thường dùng (0,5 mg ngày một lần)	Bệnh nhân kháng lamivudin hoặc bệnh gan mất bù (1 mg ngày một lần)
30 – < 50	0,5 mg từng 48 giờ	1 mg từng 48 giờ
10-<30	0,5 mg từng 72 giờ	1 mg từng 72 giờ
< 10 Lọc máu * hoặc CADP	0,5 mg từng 5-7 ngày 0,5 mg từng 5-7 ngáy	1 mg từng 5-7 ngày 1 mg từng 5-7 ngày

Trong ngày thẩm tách lọc máu, cần dùng BARACLUDE sau khi đã lọc máu.

CADP = thấm phân phúc mạc liên tục ngoại trú

Suy giảm chức năng gan

Không cần phải điều chỉnh liều lượng với bệnh nhân giảm chức năng gan

Thời gian điều trị

Chưa rõ thời gian điều trị tối ưu. Việc ngừng điều trị có thể được xem xét như sau:

• Ở những bệnh nhân HBeAg dương tính, nên điều trị ít nhất cho đến khi có sự chuỵến đổi huyết thanh đối với HBe (mất HBeAg và mắt HBV DNA cùng với việc phát hiện kháng thể kháng HBe (anti-HBe) trên 2 mẫu huyết thanh tiếp cách nhau ít nhất 3-6 tháng hoặc cho đến khi có sự chuyển đổi huyết thanh đối với HBs hoặc không có hiệu quả.

• Ở những bệnh nhân có HbeAg âm tính, nên điều trị ít nhất cho đến khi có sự chuyển đổi huyết thanh đối với HBs hoặc có bằng chứng về việc không có hiệu quả. Nếu điều trị kéo dài 02 năm nên khuyến cáo thường xuyên đánh giá lại để xác định rằng việc tiếp tục liệu pháp được lựa chọn vẫn còn thích hợp đối với bệnh nhân

Đối với bệnh nhân bị bệnh gan mất bù hoặc xơ gan, không khuyến cáo ngừng điều trị.

Quá liều

Không có báo cáo nào về việc dùng entecavir quá liều ở bệnh nhân. Những đối tượng khỏe mạnh đã nhận entecavir liều đơn đến 40mg hay entecavir nhiều liều đến 20mg/ngày trong hơn 14 ngày không bị gia tăng tỷ lệ xảy ra tay biến hay không có tai biến đột xuất nào. Nếu có trường hợp dùng thuớc quá liều, bệnh nhân phải được theo dõi xem có biểu hiện nào về sự nhiễm độc, và nếu cần thì phải áp dụng phương pháp điều trị hỗ trợ chuẩn.

Sau khi dùng entecavir 1mg liều đơn, một cuộc thẩm tách máu trong vòng 4 giờ đã loại khoảng 13% liều entecavir.

Chống chỉ định

BARACLUDE chống chỉ định ở các bệnh nhân có tiền sử quá mẫn cảm với entecavir hay với bất cứ thành phần nào của thuốc.

Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng thuốc BARACLUDE

+ Cảnh báo

Sự trầm trọng thêm của chứng viêm gan sau khi ngưng điều trị.

Đã có báo cáo về trường hợp bệnh viêm gan B trở nên trầm trọng cấp tính với những bệnh nhân đã ngưng liệu pháp chống viêm gan B, kể cả điều trị với entecavir. Chức năng gan với những bệnh nhân ngưng liệu pháp chống viêm gan B nên được quan sát chặt chẽ bằng cách theo dõi cả về lâm sàng lẫn trong phòng thí nghiệm trong vòng ít nhất là vài tháng. Nếu thích hợp, có thể nên thực hiện việc bắt đầu điều trị viêm gan B

+ Thận trọng

Thận trọng chung

* Suy giảm chức năng Thận.

Việc điều chỉnh liều lượng BARACLUDE được khuyến cáo đối với các bệnh nhân có độ thanh lọc creatinin <50ml/phút, kể cả các bệnh nhân được thẩm phân máu hoặc được thẩm phân phúc mạc liên tục ngoại trú (CAPD)

* Những bệnh nhân được ghép gan

Dữ liệu còn hạn chế về độ an toàn và hiệu quả của BARACLUDE ở người được ghép gan. Trong một nghiên cứu nhân mờ ở một nhóm, những bệnh nhân có nồng độ HBVDNA dưới 172 IU/ml tại thời điểm ghép được điều trị bằng BARACLUDE 1 mg, 1 lần/ngày sau ghép. Tần suất và bản chất của các phản ứng phụ trong nghiên cứu này đều đồng nhất với những điều được dự kiện ở bệnh nhân được ghép gan và hồ sơ an toàn của BARACLUDE đã được biết không có bệnh nhân nào trong số 61 bệnh nhân được đánh giá bị tái nhiễm về mặt virus học (xem MÔ TẢ CÁC NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG: Những bệnh nhân được ghép gan).

Nên theo dõi cẩn thận chức năng thận trước khi điều trị và trong thời gian điều trị bằng BARACLUDE ở bệnh nhân được ghép gan sử dụng thuốc ức chế miễn dịch có thể ảnh hưởng đến chức năng thận như cyclosporine hoặc tacrolimus (xem LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG: Suy giảm chức năng thận)

Thông tin dành cho bệnh nhân

Bệnh nhân cần phải được chăm sóc sức khỏe thường xuyên trong khi dùng BARACLUDE. Bệnh nhân nên trao đổi với bác sĩ mọi triệu chứng của bệnh nhân và các thuốc bệnh nhân đang dùng chung với BARACLUDE.

Bệnh nhân cần được cho biết là bệnh gan có thể xấu đi trong một vài trường hợp nếu ngưng điều trị, và bệnh nhân nên thảo luận với bác sĩ của mình về bất cứ thay đổi nào trong chế độ trị liệu.

Bệnh nhân cần được làm test kháng thể HIV trước khi khởi đầu dùng BARACLUDE cùng cần được thông báo là nếu nhiễm HIV mà không điều trị HIV cho chu đáo thì chỉ định dùng BARACLUDE lại có thể làm tăng nguy cơ HIV đề kháng với thuốc.

Bệnh nhân cần được hướng dẫn nên dùng BARACLUDE khi bụng đói (ít nhật là 2 giờ sau khi ăn và 2 giờ trước bữa ăn kế tiếp)

Bệnh nhân cần được hiểu rằng điều trị với BARACLUDE chưa chứng tỏ là giảm được nguy cơ lây truyền HBV cho người khác qua tiếp xúc tình dục hay lây nhiễm qua đường máu

Dùng cho bệnh nhi

Tính an toàn và hiểu của của entecavir trong điều trị cho bệnh nhi dưới 16 tuổi chưa được xác lập.

Tính Sinh Ung Thư, Gây Đốt Biến, Giảm Khả Năng Sinh Sản.

Nhiều cuộc khảo sát về tác dụng sinh ung thư do thuốc lâu dài bằng đường ống trên loài chuột nhắt và chuột cống được thực hiện với mức phơi nhiễm thuốc là khoảng gấp 42 lần (ở chuột nhắt) và khoảng gấp 35 lần (ở chuột cống) so với mức phơi nhiễm được thấy ở người thì khi dùng liều entecavir cao nhất được đề nghị là 1mg/ngày. Trong các cuộc nhiên cứu thuốc entecavir trên chuột nhắt và chuột cống, có kết quả cho thấy tác hại gây ung thư.

Ở chuộc nhắt, chứng u tuyến ở phổi gia tăng khi có mức phơi nhiễm thuốc gấp 3 lần (ở chuột đực) và gấp 40 lần (ở chuột cái) so với mức phơi nhiễm ở người. Ung thư liên bào phổi ở cả chuột đực và chuột cái đều tăng khi có mức phơi nhiễm gấp 40 lần so với người. Chứng u tuyến kết hợp với ung thư liên bào gia tăng khi có mức phơi nhiễm gấp 3 lần ở chuột đực và gấp 40 lần ở chuột cái so với người.

Sự phát triển của khối u được báo trước bằng sự tăng sinh tế bào phổi tại phổi. Không có hiện tượng này khi nghiên cứu thuốc entecavir trên chuột cống, chó hoặc khỉ. Điều này xác minh cho kết luận là các khối u ở phổi của chuột có thể là một tai biến gan cũng gia tăng khi có mức phơi nhiễm gấp 42 lần so với người. Chứng u mạch máu ở chuột cái (u mạch của buồng trứng và tử cung và sạc-côm mạch ở lách) gia tăng khi có mức phơi nhiễm gấp 40 lần so với ở người.

Ở chuột cống, u tuyến tế bào gan tăng ở chuột cái khi có mức phơi nhiễm gấp 24 lần so với người, u tuyến kết hợp với ung thư liên bào gan cũng tăng ở chuột cái khi có mức phơi nhiễm gấp 24 lần so với ở người. U thần kinh đệm ở não phát sinh trong chuột đực ở mức phơi nhiễm gấp 35 lần và trong chuột cái ở mức gấp 24 lần so với người. U xơ ở da phát sinh ở chuột cái ở mức phơi nhiễm gấp 4 lần so với người.

Người ta chưa biết được các kết quả khảo sát về tính gây ung thư ở loài gặm nhấm có giá trị dự báo như thế nào đối với con người.

Entecavir là tác nhân làm vỡ vụn nhiễm sắc thể trong các mảnh nuôi cấy tế bào lymphocyte người. Entecvir không gây đột biến trong thử nghiệm đột biến đảo ngược vi khuẩn Ames, có sử dụng trực khuẩn S.typhimurium và E.coli và có hoặc không có hoạt hóa sự chuyển hóa, cũng như không gây đột biến trong thử nghiệm, gây đốt biến gen ở tế bào của động vật có vú và thử nghiệm gây biến đổi với tế bào phôi của loài chuột hang Xy – Ri. Cho chuột nhắt uống entecavir, entecavir cũng có kết quả âm tính trong khảo sát trên các nhân nhỏ và trên sự chỉnh sửa DNA. Trong các khảo sát độc tính trên hệ sinh sản trong đó con vật được uống entecavir với liều lên đến 300mg/kg trong tối đa 4 tuần, không có bằng chứng nào cho thấy khả năng sinh sản bị suy giảm ở chuột đực hay chuột cái khi mức phơi nhiễm >90 tuần so với mức phơi nhiễm ở người khi dùng liều cao nhất được đề nghị là 1mg/1 ngày. Trong các khảo sát về tác dụng gây độc trên loài gặm nhấm và chó, hiện tượng thoái hóa ống dẫn tinh được quan sát ở mức phơi nhiễm 35 lần so với người. Không xảy ra biến đổi nào của tinh hoàn ở loài khỉ cả.

Mang thai

Các khảo sát về sinh sản đã được tiến hành trên chuột cống với liều entecavir lên đến 200mg/kg/ngày, và trên thỏ với liều lên đến 16mg/kg/ngày và không cho thấy có hiện tượng nhiễm độc nào ở phôi hay ở mẹ khi có mức phơi nhiễm toàn thân gấp 28 lần và 212 lần so với mức phơi nhiễm ở người dùng liều cao nhất được đề nghị là 1mg/ngày. Ở chuột cống, các hiện tượng nhiễm độc ở chuột mẹ, nhiễm độc phôi thai (tiêu hủy phôi thai), giảm thấp thể trọng thai và dị dạng bất thường ở cột sống và đuôi, giảm cốt hóa (ở đốt sống, đốt ức và đốt ngón), đốt sống dư ở thắt lưng và xương sườn dư được quan sát thấy khi mức phơi nhiễm gấp 3100 lần so với ở người.

Còn ở thỏ, hiện tượng nhiễm độc phôi thai (tiêu hủy phôi thai), giảm cốt hóa (ở xương móng) và gia tăng tỷ lệ mọc xương sườn thứ 13 được quan sát thấy ở mức phơi nhiễm gấp 883 lần so với ở người. Trong một khảo sát trong giai đoạn trong khi và sau khi sinh, không thấy phản ứng bất lợi nào trên chuột thế hệ sau khi cho chuột cống uống entecavir đến mức phơi nhiễm >94 lần so với ở người.

Chưa có các khảo sát thích đáng và được kiểm tra chặt chẽ nào trên phụ nữ mang thai. Do các khảo sát về sinh sản ở loài vật không nhất thiết dự báo trước được các đáp ứng ở người. Do đó BARCLUDE (entecavir) chỉ nên được dùng trong thai kỳ khi thật sự cần thiết và sau khi đã cần nhắc kỹ về những nguy cơ và lợi ích của thuốc.

Đăng ký Thai Kỳ: Để theo dõi hậu quả của bào thai của các sản phụ có dùng entecavir, một Danh sách Đăng ký Thai kỳ đã được thiết lập. Các cơ sở cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe được khuyến khích đăng ký cho bệnh nhân bằng cách gọi số 1 -800-256-4263.

Chuyển dạ và Sinh đẻ.

Chưa có cuộc khảo sát nào trên các sản phụ và chưa có dữ liệu nào về tác dụng của BARCLUDE đối với sự lây truyền HBV từ mẹ sang con. Do đó, các biện pháp can thiệp thích hợp nên được sử dụng để phòng ngừa việc mắc phải HBV trong gia đoạn sơ sinh.

Các bà mẹ cho con bú

Entecavir được bài tiết trong sữa của chuột cống. Người ta chưa biết được là loại thuốc này có bài tiết trong sữa hay không. Các bà mẹ cần được hướng dẫn không nên cho con bú sữa mẹ khi đang dùng BARCLUDE

Dùng cho Bệnh Nhi

Tính an toàn và hữu hiệu của entecavir trong điều trị cho bệnh nhi dưới 16 tuổi chưa được xác lập.

Dùng cho Người già.

Các khảo sát lâm sàng về BARCLUDE không có đủ những đối tượng ở tuổi 65 trở lên để có thể xác định xem có đáp ứng khác với những đối tượng trẻ hơn hay không.

Entercavir được thải chủ yếu qua đường thận và nguy cơ nhiễm độc thuốc có thể lớn hơn ở những bệnh nhân suy giảm chức năng thận. Do các bệnh nhận lớn tuổi dễ có khả năng suy giảm chức năng thận hơn, vì thế nên thận trọng khi lựa chọn liều lượng và việc theo dõi chức năng thận có thể có ích .

Dùng cho các Nhóm Chủng tộc/ Sắc tộc.

Các cuộc khảo sát lâm sàn về BARCLUDE không có đủ những đối tượng từ các nhóm thiều số chủng tộc/sắc tộc (người da đen/người Mỹ gốc Phi, người gốc Tây Ban Nha) để có thể xác định xem họ có đáp ứng với điều trị bằng thuốc này một cách khác biệt hay không. Không có sự khác biệt đáng kể về chủng tộc đối với entecavir về mặt dược động học.

Tương tác thuốc

Vì entecavir được thải chủ yếu qua thận nên việc dùng chung BARACLUDE với các thuốc làm suy giảm chức năng thận hoặc các thuốc cạnh tranh với BARACLUDE để được thải ở ống thận có thể làm gia tăng nồng độ trong huyết thanh của entecavir hoặc của các thuộc được dùng chung.

Việc dùng đồng thời entecavir với lamivudine, adefovir dipovoxil, hoặc tenofovir disoproxil fumarate không gây nên tương tác thuốc đáng kể. Hậu quả của việc dùng chung BARCLUDE với các thuộc khác được đào thải qua thận hoặc được biết là có ảnh hưởng đến chức năng thận hiện chưa được đánh giá, do đó bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ về các tác động có hại của thuốc khi BARCLUDE được dùng chung với các loại thuốc này.

Các phản ứng có hại

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa vào bốn cuộc khảo sát (AI463014, AI463022, AI463026 và Ai463027) trên 1720 bệnh nhân bị nhiễm viêm gan BARCLUDE mạn tính đã được điều mù đôi bằng BARCLUDE 0,5mg/ngày (n = 679). BARCLUDE 1mg/ngày (n = 183) hay lamivudine (n=858) trong tối đa 107 tuần. Thời gian trung bình của chế độ trị liệu là 54 tuần đối với các bệnh nhân điều trị bằng BARCLUDE và 53 tuần đối với bệnh nhân trị liệu bằng lamividine trong các khảo sát AI463022 và AI463027, và 69 tuần đối với các bệnh nhân điều trị bằng BARCLUDE và 52 tuần đối với các bệnh nhân điều trị bằng lamivudine trong các khả sát AI463026 và AI463014.

Các bảng phân tích về độ an toàn của BARCLUDE và lamivudine có thể so sánh được trong các khảo sát này. Bảng phân tích về độ an toàn của BARCLUDE 1mg (n=51) nơi những bệnh nhân bị nghiễm cùng lúc HIV/HBV có tham gia vào khảo sát AI463038 củng tương tự như các bệnh nhân nhóm placebo (n = 17) trong giai đoạn 24 tuần nghiên cứu mù và tương tự như bảng phân tích về các bệnh nhân không bị nhiễm HIV.

Những tai biến phổ biến nhất nơi những bệnh nhân được điều trị với lamivudine là nhức đầu, mệt mỏi và choáng váng. Một phần trăm bệnh nhân điều trị bằng BARCLUDE trong bốn cuộc khảo sát này so với 4% bệnh nhân điều trị bằng lamivudine đã ngưng điều trị vì các tai biến hay các kết quả xét nghiệm bất thường trong phòng thí nghiệm…

Yhocvn.net