Thử nghiệm lâm sàng thích ứng: Tổng quan và các ứng dụng tiềm năng

Những thách thức về phát triển thuốc, bao gồm tăng chi phí, thất bại ở giai đoạn cuối và sự sụt giảm số lượng thuốc được Cơ quan quản lý dược phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ chứng minh theo thời gian.

Những thách thức về phát triển thuốc, bao gồm tăng chi phí, thất bại ở giai đoạn cuối và sự sụt giảm số lượng thuốc được Cơ quan quản lý dược phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ chứng minh theo thời gian. Từ đó, những nghiên cứu thích ứng được cho là có tiềm năng để giải quyết những vấn đề trên. Các thử nghiệm thích ứng sử dụng dữ liệu tạm thời để sửa đổi các thử nghiệm và đã được công nhận trong hơn một thập kỷ qua. Hiệu quả thử nghiệm từ đó tăng phần nào, một phần do xác suất tăng tác dụng của thuốc. Trong bài viết này, chúng tôi xác định rõ các thử nghiệm thích ứng; Đưa ra ví dụ về các loại phổ biến nhất; Nêu bật những ưu điểm và quy cách của chúng; Minh họa cách các công cụ này có thể được áp dụng cho phát triển thuốc trong da liễu.

Mặc dù có sự tiến bộ đáng kể trong điều trị các bệnh ngoài da với sự ra đời của phương pháp điều trị sinh học cho bệnh vẩy nến và sử dụng liệu pháp điều hòa miễn dịch cho một loạt các tình trạng da tự miễn, vẫn còn nhiều bất ổn về hiệu quả của phương pháp điều trị này. Hơn nữa, phát triển các chiến lược điều trị cho một số bệnh, chẳng hạn như rối loạn bullous và viêm mạch da, vẫn còn đầy thử thách. Bởi vì sự phát triển lâm sàng của liệu pháp mới và thử nghiệm các liệu pháp trị liệu hiện tại tốn kém và tốn thời gian, nên sử dụng mô hình nghiên cứu mới và phương pháp thống kê có tiềm năng tăng hiệu quả phát triển thuốc.

Cụ thể, đổi mới dược phẩm ngày càng nguy hiểm và tốn kém. Do thất bại ở giai đoạn cuối của thuốc và chi phí gia tăng trong phòng thử nghiệm, chi phí đưa thuốc mới vào thị trường rất cao, dẫn đến giảm năng suất trong ngành công nghiệp này. Các thử nghiệm lâm sàng truyền thống sử dụng các yếu tố được xác định trước, bao gồm chỉ tiêu chính, sự khác biệt về mặt lâm sàng và các biện pháp thay đổi giữa những người tham gia nghiên cứu. Dữ liệu sau đó được thu thập và phân tích. Cuối cùng, sự thành công trong việc thống kê của các thử nghiệm này phụ thuộc vào độ chính xác của các ước tính lâm sàng ban đầu, và chúng thường không chính xác. Để giải quyết sự kém hiệu quả trong thử nghiệm lâm sàng truyền thống, các mô hình thử nghiệm thích ứng đã được phát triển.

Các thử nghiệm lâm sàng thích ứng, những nghiên cứu sử dụng phân tích dữ liệu tạm thời để sửa đổi các thử nghiệm đã tăng hiệu quả thử nghiệm bằng thời gian ngắn hơn, ít người tham gia hơn.Nó cũng giúp giải quyết những biến thiên về các lựa chọn được thực hiện trong quá trình lập kế hoạch thử nghiệm, chẳng hạn nhưthay đổi đối tượng và hiệu quả điều trị. Ví dụ về sửa đổi hoặc thích ứng để tăng hiệu quả và xác suất thử nghiệm thành công, bao gồm điều chỉnh kích thước mẫu, thay đổi phân bổ thiết bị điều trị, điều chỉnh các giả thuyết thống kê (ví dụ: noninferiority hoặc superiority) và kết hợp giai đoạn điều trị thử nghiệm. Tuy những điều chỉnh này có thể dẫn đến thử nghiệm hiệu quả hơn, nhưng vẫn xuất hiện những lo ngại về an toàn điều trị. Các thử nghiệm thích ứng thường thu thập ít dữ liệu hơn các thử nghiệm truyền thống. Điều này có thể làm giảm khả năng xác định các tác dụng có hại và các vấn đề an toàn khác.

Có một số yêu cầu để thực hiện thành công mô hình thích ứng. Đầu tiên là một cơ sở hạ tầng, tạo điều kiện giao tiếp nhanh chóng trên các trang web thử nghiệm, và với ủy ban giám sát dữ liệu, quy trình cung cấp thuốc phải linh hoạt, các phản ứng của thuốc dễ dàng quan sát và công việc thống kê phải hiệu quả và được tính toán nhanh. Do các thử nghiệm thích ứng khó tiếp cận hơn thiết kế truyền thống, nên các nghiên cứu mô phỏng thường được yêu cầu để kiểm tra tính hợp lệ và độ bền của mô hình thử nghiệm này.

Cho đến nay, các mô hình thích ứng chủ yếu được nghiên cứu trong các lĩnh vực thống kê, dược phẩm và quản lý. Các bác sĩ lâm sàng, đặc biệt là trong lĩnh vực ung thư và tim mạch đã bắt đầu thực hiện mô hình này và có khả năng là chúng sẽ được mở rộng sang các lĩnh vực y tế khác.

Ví dụ về thử nghiệm thích ứng

Hiện nay, các phương pháp thích ứng được chấp nhận trong các giai đoạn khám phá thử nghiệm lâm sàng, vì kết quả của chúng phải được xác nhận trong các nghiên cứu tiếp theo đáp ứng các yêu cầu của FDA. Điều này cho phép mô hình này ít chú trọng hơn đến việc kiểm soát lỗi loại I. Trong quá trình phát triển ban đầu, mô hình thích ứng có thể cho phép các nhà nghiên cứu tìm hiểu và tối ưu hóa, dựa trên thông tin liên quan đến liều lượng, phơi nhiễm và phản ứng của những người tham gia.

Mô hình tuần tự nhóm thích nghi

Mô hình tuần tự nhóm thích nghi về cơ bản là mô hình tuần tự nhóm cổ điển, trong đó kích thước mẫu không cố định và dữ liệu được phân tích định kỳ với mục đích dừng thử nghiệm khi đáp ứng tiêu chí từng được xác định trước, với các tùy chọn thích ứng bổ sung (ví dụ: đánh giá, sửa đổi liệu trình điều trị, lựa chọn liều, thay đổi chỉ tiêu, thời gian điều trị). Trong một nhóm thiết kế tuần tự, thử nghiệm triển khai với một kích thước mẫu lớn, nhưng có thể kết thúc sớm nếu dữ liệu chỉ ra mẫu này không cần thiết. Hơn nữa, phương pháp này cho phép ngừng nghiên cứu nếu không có khả năng đáp ứng mục tiêu chính. FDA cho rằng, các phương pháp thống kê để kiểm soát tỷ lệ lỗi được thiết lập tốt. Tuy nhiên, các tùy chọn bổ sung được liệt kê ở trên đòi hỏi tính hợp lệ của thử nghiệm bằng cách tăng lỗi loại I. Nếu một thử nghiệm kết thúc sớm vì tiêu chí dừng được đáp ứng, thì mẫu nhỏ hơn được nghiên cứu trong một thời gian ngắn hơn, có thể dẫn đến mất dữ liệu liên quan đến an toàn.

Mô hình ước lượng kích thước mẫu thích ứng

Việc đánh giá lại kích thước mẫu thích ứng cho phép điều chỉnh kích thước mẫu dựa trên các phân tích dữ liệu tạm thời. Nhìn chung, kích thước mẫu được xác định trước khi thử nghiệm chính thức bắt đầu. Tham số ban đầu không chính xác có thể dẫn đến thiết kế không chính xác. Vì vậy, phải sử dụng dữ liệu tạm thời để có được ước tính tốt hơn về các thông số này. Sau đó, điều chỉnh kích thước mẫu dựa trên những ước tính để đạt được một nghiên cứu được hỗ trợ thích hợp. Ngược lại với thiết kế tuần tự nhóm, kích thước mẫu thích ứng cho phép kích thước mẫu ban đầu nhỏ hơn, nhưng với tùy chọn tăng nên dữ liệu cho thấy, sự thích nghi này được đảm bảo. Kích thước mẫu ban đầu nhỏ hơn có thể giúp giảm chi phí và tăng hiệu quả. Với mỗi mô hình thích nghi, FDA khuyến cáo rằng, lỗi loại I được cung cấp để quan sát, bằng với thiết kế ban đầu và được sửa đổi. Các phương pháp thống kê hợp lệ phát triển cho các thử nghiệm ước lượng kích thước mẫu thích ứng được cho phép sử dụng, mặc dù các hướng dẫn dự thảo của FDA được viết trong khi các phương pháp này đang được phát triển. Việc sử dụng thành công việc ước lượng lại kích thước mẫu với phương pháp âm học thống kê đã được chứng minh trong tài liệu tim mạch (nghiên cứu về ảnh hưởng của cangrelor ức chế tiểu cầu đối với triệu chứng thiếu máu cục bộ trong quá trình can thiệp mạch vành qua da).

Mô hình tìm kiếm liều thích nghi

Mô hình tìm kiếm liều thích nghi chọn nhiều liều trong một phạm vi – số lượng các nhóm liều được giảm thích ứng trong quá trình nghiên cứu, sử dụng dữ liệu hiệu quả trong kế hoạch được xác định. Mô hình này có thể loại bỏ liều không thích hợp hoặc không phù hợp, nhưng cũng có thể thêm liều thích hợp hơn dựa trên phân tích tạm thời. Do đó, việc phân bổ liều trong nghiên cứu này dựa trên kết quả của các phản ứng của những kiểm nghiệm viên trước đó. Điều này giúp phân bổ liều cho bệnh nhân hợp lý hơn. Mô hình này có thể được sử dụng trong một thử nghiệm lâm sàng để xác định liều dung nạp tối đa. Nghiên cứu này có lợi thế về mặt quy cách, vì ít người được chỉ định liều cao, do đó tránh được độc tính chính và không hiệu quả của thuốc. Tuy nhiên, điều này bất lợi cho những bệnh nhân sử dụng trước đó, khi mà thuốc trong giai đoạn thử nghiệm có độc tính cao hơn.

Ưu điểm của mô hình thử nghiệm thích ứng

Có rất nhiều ưu điểm từ thử nghiệm thích ứng. Bằng cách cho phép các sửa đổi giao thức được xác định trước, dựa trên phân tích dữ liệu tạm thời, mô hình thích nghi tăng khả năng đạt được mục tiêu nghiên cứu, đồng thời nâng cao hiểu biết về hiệu quả điều trị (phản ứng liều và tác dụng phụ), thậm chí có thể mang lại nhiều dữ liệu hơn trong một chương trình thử nghiệm lâm sàng nhất định. Hơn nữa, mô hình thích nghi có lợi thế là giảm thời gian nghiên cứu (ví dụ, giảm thời gian trễ trong thiết kế thử nghiệm liền mạch thích ứng) và tài nguyên, có thể khám phá nhiều tùy chọn hoặc liều điều trị hơn trong khi vẫn duy trì cỡ mẫu nhỏ. Điều này vô cùng có lợi vì ước tính rằng, toàn ngành, 45% các chương trình giai đoạn III không kiểm tra liều tối ưu. Ngoài ra, mô hình thích nghi có khả năng được phân tích theo cách tương tự như mô hình truyền thống. Ví dụ, đối với loại phân tích meta phổ biến nhất sử dụng phương pháp DerSimonian và Laird, kết quả của một tập hợp các nghiên cứu được tích hợp bằng cách sử dụng hiệu quả ước tính được báo cáo của từng nghiên cứu và lỗi chuẩn. Việc tiến hành các thử nghiệm thích ứng được thực hiện đúng cách sẽ tạo ra loại dữ liệu này, có thể dễ dàng kết hợp thành một phân tích meta như mô hình truyền thống. Cuối cùng, mô hình thích ứng mang lại lợi ích cho bệnh nhân khi họ giảm tiếp xúc với các phương pháp điều trị không hiệu quả hoặc độc hại.

Kết luận

Các mô hình thích ứng có thể làm tăng khả năng thành công và hiệu quả các phương pháp điều trị lâm sàng. Mặc dù có nguy cơ tăng lỗi, nhưng phát triển nhanh các phương pháp thống kê và hướng dẫn từ cơ quan quản lý đã cung cấp các cách để tránh lỗi này và duy trì tính hợp lệ. Hướng dẫn dự thảo của FDA về các thử nghiệm lâm sàng kêu gọi các nhà tài trợ nghiên cứu giàu kinh nghiệm thông qua việc thực hiện các phương pháp thích ứng trong các nghiên cứu giai đoạn đầu hoặc thăm dò. Điều này đã xảy ra ở nhiều chuyên khoa y tế, bao gồm ung thư và tim mạch. Tuy nhiên, các phương pháp này nên được mở rộng sang các lĩnh vực lâm sàng bổ sung, đặc biệt là da liễu do nhu cầu thực hành dựa trên thực tế nhiều hơn.

Cuối cùng, mô hình thích ứng có thể cung cấp những y học thực chứng, cân bằng lợi thế của bệnh nhân điều trị tích cực với những bất lợi của khả năng tăng loại I lỗi và giảm dữ liệu về an toàn. Chúng tôi hy vọng rằng sẽ tập trung nhiều hơn vào lĩnh vực phát triển phương pháp thử nghiệm này.

Yhocvn.net/Theo Tạp chí thử nghiệm ngày nay