Aztreonam, thuốc kháng sinh beta lactam diệt vi khuẩn ưa khí Gram âm

Tên chung quốc tế: Aztreonam.

Loại thuốc: Kháng sinh thuộc nhóm beta lactam (monobactam).

Dạng thuốc và hàm lượng

Bột pha tiêm (chứa L – arginin 780 mg/g): lọ 0,5 g, 1 g, 2 g.

Dịch tiêm truyền 1 g/50 ml (trong 3,4% dextrose), 2 g/50 ml (trong 1,4% dextrose).

Dược lý và cơ chế tác dụng

Aztreonam là một monobactam, một kháng sinh beta – lactam đơn vòng tổng hợp, có tác dụng trên nhiều vi khuẩn ưa khí Gram âm.

Các monobactam không giống các beta – lactam khác ở chỗ cấu trúc của chúng chỉ gồm có một vòng beta – lactam và lúc đầu được sản xuất từ Chromobacterium violaceum. Do sự khác nhau về cấu trúc, nên ít nguy cơ dị ứng chéo với các beta – lactam khác.

Tác dụng diệt khuẩn của aztreonam là do thuốc ức chế quá trình tổng hợp vỏ tế bào vi khuẩn, nhờ liên kết với protein gắn penicilin – 3 (PBP – 3) của vi khuẩn Gram âm nhạy cảm.

Aztreonam có phổ kháng khuẩn hẹp, chỉ tác dụng trên các vi khuẩn Gram âm, gồm cả trực khuẩn mủ xanh (Pseudomonas aeruginosa). Thuốc không có tác dụng trên các vi khuẩn Gram dương và các vi khuẩn kỵ khí.

Aztreonam có tác dụng kháng khuẩn tốt với nhiều vi khuẩn Gram âm, đặc biệt với E. coli, Klebsiella, các loài Proteus khác nhau, Serratia, Haemophilus influenzae, lậu cầu và màng não cầu. Thuốc cũng tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh, nhưng không mạnh bằng một vài kháng sinh khác.

Thuốc rất bền vững với nhiều beta – lactamase, bao gồm cả hai enzym qua trung gian plasmid và thể nhiễm sắc và thường không gây cảm ứng hoạt tính enzym.

Thuốc không có tác dụng trên các vi khuẩn Gram dương, nên khi điều trị bằng aztreonam, có thể gây nguy cơ “bội nhiễm” các vi khuẩn này. Liệu pháp aztreonam thường bị rối loạn do sự xâm chiếm hoặc bội nhiễm ở ruột, đường tiết niệu, phổi và niêm mạc bởi các vi khuẩn Gram dương như tụ cầu vàng, phế cầu, Enterococcus. Ngược lại, nguy cơ bội nhiễm nấm Candida ít khi xảy ra. Nếu dùng kết hợp aztreonam với vancomycin sẽ tránh được nguy cơ trên.

Aztreonam là một trong những thuốc được chọn để điều trị các nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gram âm (như nhiễm khuẩn máu, nhiễm khuẩn da và các mô mềm, áp – xe, nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới).

Kết hợp aztreonam và clindamycin cũng được sử dụng để điều trị các nhiễm khuẩn trong ổ bụng và phụ khoa. Dùng kết hợp aztreonam với vancomycin cũng có kết quả tốt ở những người bệnh ung thư, giảm bạch cầu trung tính bị sốt. Trong trường hợp này aztreonam có thể thay thế cho aminoglycosid có độc tính cao, do đó giảm được nguy cơ các tai biến làm hạn chế điều trị.

Thuốc cũng dùng để điều trị viêm màng não ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ.

Người bệnh đã bị mẫn cảm với kháng sinh chống Pseudomonas (như piperacilin gây ngoại ban) thường dung nạp aztreonam rất tốt khi điều trị lại.

Dược động học

Ngay sau khi tiêm truyền tĩnh mạch trong 30 phút, liều duy nhất 1 g và 2 g, nồng độ đỉnh trong huyết thanh đạt được theo thứ tự tương ứng 90 mg/lít và 204 mg/lít. Theo thời gian, nồng độ thuốc trong huyết thanh ở người bệnh có chức năng thận bình thường như sau:

Khi tiêm bắp, nồng độ tối đa trong huyết thanh đạt được sau một giờ.

Với liều duy nhất 1 g, truyền trong 30 phút, nồng độ trong nước tiểu 2 giờ là 3500 mg/lít, còn khi tiêm bắp, nồng độ khoảng 1200 mg/lít trong nước tiểu 2 giờ và 470 mg/lít 6 – 8 giờ.

Aztreonam thải trừ qua lọc cầu thận và bài tiết qua ống thận. Người bệnh có chức năng thận bình thường có nửa đời huyết thanh là 1,5 – 2 giờ. Khoảng 60 – 75% liều thuốc thải trừ qua nước tiểu trong 8 giờ và thuốc bài tiết rất ít qua mật.

Nửa đời huyết thanh có thể kéo dài ở trẻ sơ sinh thiếu tháng (3,1 đến 5,7 giờ), ở trẻ sơ sinh (2,4 đến 2,6 giờ) ở trẻ em 1 tháng đến 12 tuổi (1,5 đến 1,7 giờ), ở người suy thận (4,7 đến 6,0 giờ) ở người suy gan (2,2 đến 3,4 giờ).

Aztreonam được loại bỏ khi thẩm tách máu, nhưng ở một mức độ ít hơn khi thẩm tách màng bụng. Thuốc có thể dùng cho người bệnh bằng cách thêm vào dung dịch thẩm tách màng bụng.

Aztreonam phân bố tốt vào các khoang mô sâu.

Chỉ định

Nhiễm khuẩn nặng do các vi khuẩn nhạy cảm với aztreonam như: nhiễm khuẩn máu, nhiễm khuẩn đường niệu trên, nhiễm khuẩn đường niệu dưới có biến chứng, nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới, nhiễm khuẩn trong ổ bụng, nhiễm khuẩn phụ khoa do vi khuẩn Gram âm hoặc bệnh lậu.

Chống chỉ định

Người có tiền sử dị ứng với aztreonam.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng:

Tiêm tĩnh mạch chậm (3 đến 5 phút), tiêm truyền tĩnh mạch (từ 20 đến 60 phút), hoặc tiêm bắp sâu.

Trường hợp nhiễm khuẩn máu, áp – xe nhu mô khu trú (như áp – xe trong ổ bụng), viêm màng bụng, các nhiễm khuẩn toàn thân nặng hoặc đe dọa tính mạng người bệnh và khi dùng liều mỗi lần lớn hơn 1 g, thì nên dùng đường tĩnh mạch hơn tiêm bắp.

Thuốc cũng còn được dùng bằng cách pha trong dung dịch thẩm tách màng bụng.

Nói chung liều và đường dùng aztreonam được chỉ định tùy theo loại và mức độ nhiễm khuẩn, theo sự nhạy cảm của vi khuẩn gây bệnh và tình trạng của người bệnh.

Liều cho người lớn:

Nhiễm khuẩn toàn thân mức độ trung bình: 1 g tiêm tĩnh mạch hay tiêm bắp, hoặc 2 g tiêm tĩnh mạch, cách 8 hay 12 giờ một lần.

Các nhiễm khuẩn toàn thân nặng hoặc trường hợp nguy kịch, đặc biệt do trực khuẩn mủ xanh: Có thể tiêm tĩnh mạch 2 g, cách 6 hay 8 giờ một lần.

Nhiễm khuẩn đường niệu: 0,5 – 1 g tiêm bắp hay tĩnh mạch, cách 8 hoặc 12 giờ một lần.

Lậu hoặc viêm bàng quang: Tiêm bắp liều duy nhất 1 g được khuyên dùng.

Liều tối đa cho người lớn là 8 g/ngày.

Với người bị suy giảm chức năng thận cần giảm liều như sau:

Liều cho trẻ em:

Tiêm tĩnh mạch 30 mg/kg cách nhau 6 đến 8 giờ, tùy theo mức độ nhiễm khuẩn, cho trẻ em từ 9 tháng tuổi trở lên, có chức năng thận bình thường.

Liều tối đa: 120 mg/kg/ngày.

Thận trọng

Chế phẩm aztreonam chứa arginin nên có thể làm tăng lượng arginin trong huyết thanh, lượng insulin và tăng bilirubin gián tiếp trong máu ở trẻ đẻ non.

Người quá mẫn với các kháng sinh beta – lactam khác, suy chức năng thận hoặc gan, đang điều trị các thuốc chống đông máu.

Thời kỳ mang thai

Aztreonam qua được nhau thai và vào tuần hoàn thai nhi. Thử trên súc vật không có dấu hiệu của nguy cơ gây độc cho thai.

Kinh nghiệm thu được trên người mang thai còn ít.

Thời kỳ cho con bú

Aztreonam tiết vào sữa và có nồng độ thấp hơn 1% nồng độ trong huyết thanh người mẹ, nhưng dường như không có nguy cơ cho trẻ (aztreonam không được hấp thu qua đường tiêu hóa).

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Hay xảy ra nhất là phản ứng tại chỗ tiêm (khoảng 2%) và khó chịu.

Thường gặp, ADR > 1/100

Da: Kích ứng, nổi ban.

ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Tiêu hoá: Ỉa chảy, buồn nôn, vị giác thay đổi, loét mồm.

Da: Ban đỏ đa dạng, tăng nguy cơ chảy máu, viêm da tróc vẩy.

Khác: Nhiễm nấm Candida, viêm âm đạo.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Toàn thân: Phản ứng phản vệ, đau ngực, chóng mặt, đau cơ, sốt, đau đầu.

Máu: Tăng bạch cầu ưa eosin, tăng thời gian prothrombin và thời gian thromboplastin từng phần, tăng tiểu cầu, giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, giảm toàn thể huyết cầu, xuất huyết, test Coomb dương tính.

Tuần hoàn: Hạ huyết áp, điện tim đồ bất thường.

Thần kinh trung ương: Chứng dị cảm, lú lẫn, ù tai, rối loạn giấc ngủ.

Da: Phù mạch, ngứa, mày đay, ban xuất huyết.

Gan: Vàng da, viêm gan, tăng nhất thời transaminase và phosphatase kiềm.

Hô hấp: Co thắt phế quản, hắt hơi.

Thần kinh: Ðộng kinh, co cứng cơ.

Sinh dục – tiết niệu: Tăng creatinin huyết thanh.

Mắt: Nhìn đôi.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Ngừng thuốc và tiến hành điều trị hỗ trợ (duy trì thông khí, dùng adrenalin, amin tăng huyết áp, kháng histamin, corticosteroid) khi xảy ra các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng hoặc phản ứng dị ứng.

Tương tác thuốc

Kết hợp aztreonam với aminoglycosid có tác dụng hiệp đồng chống trực khuẩn mủ xanh hoặc một vài vi khuẩn họ Enterobacteriaceae gồm một số chủng Enterobacter, E. coli, Klebsiella và Serratia.

Dùng đồng thời aztreonam với một vài kháng sinh beta – lactam (như piperacilin, latamoxef, cefoperazon, cefotaxim) có tác dụng cộng hợp hoặc hiệp đồng kháng khuẩn.

Aztreonam và clindamycin cho tác dụng hiệp đồng kháng khuẩn trên một vài chủng E. coli, Klebsiella hoặc Enterobacter.

Kết hợp aztreonam với acid clavulanic (chất ức chế beta – lactamase) cho tác dụng hiệp đồng chống lại một vài chủng Enterobacter, Klebsiella hoặc Bacteroides fragilis tiết beta – lactamase đã kháng lại aztreonam nếu dùng đơn độc.

Tương kỵ

Aztreonam tương kỵ với nafcilin natri, cephradin hoặc metronidazol, do đó các thuốc này phải dùng tách riêng.

Quá liều và xử trí

Ðiều trị hỗ trợ (duy trì thông khí hô hấp, dùng adrenalin, amin tăng huyết áp, kháng histamin, corticoid).

Nếu cần thì thẩm tách máu để loại trừ aztreonam ra khỏi huyết thanh.

Ðộ ổn định và bảo quản

Nên giữ dạng bột pha tiêm ở nhiệt độ dưới 40oC, tốt nhất là từ 15 đến 30oC, tránh ẩm; dưới tác dụng của ánh sáng mạnh, thuốc có thể chuyển màu thành vàng nhạt.

Aztreonam bền vững nhất ở pH 6. Trong dung dịch acid có pH 2 – 5, thuốc bị mất tác dụng do đồng phân hóa ở mạch nhánh có chức oxim và thủy phân vòng beta – lactam. Thuốc cũng mất tác dụng trong dung dịch có pH < 1 hoặc pH > 8.

Sau khi pha thành dung dịch để tiêm bắp, thuốc có thể giữ được hiệu lực trong 48 giờ ở 15 – 30oC và trong 7 ngày nếu để lạnh từ 2 – 8oC. Các dung dịch tiêm bắp pha bằng nước có chất bảo quản hoặc bằng dung dịch natri clorid có chất bảo quản (như alcol benzylic hoặc các paraben) thì phải dùng ngay sau khi pha.

Sau khi pha thành dung dịch có nồng độ không quá 2% (20 mg/ml) để tiêm tĩnh mạch, thuốc có thể giữ được hiệu lực trong 48 giờ ở 15 – 30oC hoặc trong 7 ngày nếu giữ ở 2 – 80C.

Khi bột thuốc đã pha thành dung dịch tiêm tĩnh mạch không phải bằng nước vô trùng pha tiêm hoặc dịch truyền natri clorid 0,9% và có nồng độ quá 2% thì dùng ngay sau khi pha. Ở nồng độ lớn hơn  2% nếu pha bằng nước vô trùng pha tiêm hoặc dịch truyền natri clorid 0,9% thuốc bền vững trong 48 giờ ở 2 – 80C.

Dung dịch aztreonam có thể làm đông lạnh ngay sau khi pha chế và bền vững tới 3 tháng ở nhiệt độ – 200C. Có thể làm tan băng các dung dịch này bằng cách để ở 15 – 300C hoặc để ở trong tủ lạnh qua đêm. Những dung dịch đã được làm tan băng và giữ ở nhiệt độ phòng nên dùng trong 24 giờ, còn những dung dịch đã được làm tan băng và giữ ở 2 – 80C nên dùng trong vòng 72 giờ sau khi chuyển ra khỏi tủ đá. Dung dịch đã được làm tan băng không được làm đông lạnh trở lại.

Hỗn hợp aztreonam và clindamycin phosphat, gentamicin sulfat hoặc tobramycin sulfat trong dịch truyền natri clorid 0,9% hoặc dịch truyền dextrose 5% giữ được hiệu lực trong 48 giờ ở nhiệt độ 250C và trong 7 ngày nếu để trong tủ lạnh.

Hỗn hợp của aztreonam và vancomycin hydroclorid trong dung dịch thẩm tách màng bụng chứa 4,25% dextrose giữ được hiệu lực trong 24 giờ ở nhiệt độ phòng.

Thông tin qui chế: Thuốc phải được kê đơn và bán theo đơn.